放射性直腸炎內(nèi)科治療的研究進展

林麗莉(綜述)， 蔡宏懿(審校)

放射性直腸炎(radiation proctitis，RP)是指由電離輻射所引起的直腸損傷，是盆腹腔、腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療后引起的腸道并發(fā)癥[1]，嚴重影響癌癥患者的預后及生活質(zhì)量。根據(jù)腸道受到輻射劑量的大小、時間的長短、發(fā)病的緩急，RP一般分為急性和慢性，兩者通常以3個月為分界[2]。放療引起的急性RP發(fā)生率可高達75%，癥狀多表現(xiàn)為腹瀉、排便急迫、肛門墜脹絞痛、大便帶血等，病情遷延發(fā)展為慢性RP的有5%～20%，患者通常訴直腸出血，但也可能出現(xiàn)因狹窄造成的腸梗阻癥狀，嚴重者甚至發(fā)生腸瘺[1，3]。因此，早期宣教、早防早治、積極采取措施，可有效控制病情，避免病情遷延加重。RP的主要發(fā)生機制為直腸組織在電離輻射的作用下產(chǎn)生氧自由基，使DNA雙鏈斷裂，造成細胞死亡[4]。早期損傷的主要病理表現(xiàn)為黏膜充血、水腫以及炎性細胞的浸潤，隨著病情遷延不愈，黏膜開始萎縮，肉芽組織增生，出現(xiàn)腸上皮纖維化及閉塞性動脈內(nèi)膜炎[2]。急性RP具有自限性，停止放療后癥狀多可緩解，發(fā)展為嚴重的慢性RP患者只占很小一部分，因此臨床多以對癥治療為主，本文主要就RP的內(nèi)科治療進展作一綜述。

1 西藥治療

1.1激素類藥物應用 目前，激素類藥物應用于RP的機制尚不明確，且國內(nèi)外各相關研究設計聯(lián)合藥物及對照不一致，結(jié)論也不完全統(tǒng)一，給臨床指導用藥帶來一定問題。Sanguineti等[5]的研究認為，氫化可的松灌腸劑在預防急性RP方面并不優(yōu)于硫糖鋁，考慮到經(jīng)濟成本及臨床效益，不推薦其作為短期預防及治療RP的首選藥物。而國內(nèi)一項研究將硫普羅寧與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用治療RP，能有效控制患者腹痛、腹瀉、便血的局部癥狀，明顯改善患者營養(yǎng)狀況和機體功能狀態(tài)[6]。雖然糖皮質(zhì)激素治療RP已顯示出一定的效果，但其在聯(lián)合用藥方面的效益卻仍有分歧，未來仍需大規(guī)模的臨床研究為激素類藥物治療RP提供強有力的支撐證據(jù)。

1.2氨基水楊酸類藥物應用 電離輻射的急性、慢性效應引起細胞因子的釋放及二十烷類物質(zhì)的過量合成，是RP發(fā)生的重要原因[7]。水楊酸類藥物是二十烷類物質(zhì)合成過程中的阻止因子，可有效降低RP的發(fā)生率。柳氮磺吡啶是此類代表性藥物之一，可通過抑制脂氧合酶和環(huán)氧化酶減少前列腺素、白三烯及其他介質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用[7]，但其用于治療RP卻有一定的爭議。一項研究表明，應用柳氮磺吡啶可明顯降低放療后2級及以上腹瀉發(fā)生率。專家們基于此推薦將柳氮磺吡啶作為RP的指南外藥物治療，但之后的一項研究結(jié)果卻與之相矛盾。該研究發(fā)現(xiàn)，接受柳氮磺吡啶治療的3級腹瀉患者比接受安慰劑治療的患者更多，柳氮磺吡啶并不能減少盆腔放療期間腸炎的發(fā)生，而且可能比安慰劑有更高的不良事件風險[8]。考慮這是一項多中心聯(lián)合研究，納入的樣本量較之前的研究也更豐富，盡管存在未控制患者飲食及納入癌癥類型等其他因素，但結(jié)果仍具有說服性，應慎重考慮將柳氮磺吡啶納入RP治療的臨床指南。

1.3新興藥物應用 蘆薈軟膏中的蘆薈是一種草本植物，因其具有抗炎、抗氧化和止痛的作用，可促進黏膜損傷愈合，因此顯示出其在治療輻射相關損傷方面的潛在作用，既往研究多集中在蘆薈治療放射性皮炎、口腔黏膜炎等方面，尚無針對其治療RP的相關研究。直到2017年，Sahebnasagh等[9]將自制蘆薈軟膏(含3%蘆薈凝膠粉)涂抹于急性RP患者直腸(共4周，1 g/次，2次/d)，每周記錄患者的癥狀并評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者腹瀉癥狀指數(shù)、臨床表現(xiàn)總分、生活方式得分較治療前均有顯著改善。2020年，基于之前的研究結(jié)果，該團隊再次發(fā)起了一項關于評估蘆薈軟膏預防急性RP的臨床研究，結(jié)果表明，蘆薈對腹瀉、直腸出血和大便急迫癥狀的發(fā)生具有顯著的預防作用，接受其治療的患者全身炎癥反應也明顯減輕[10]。2021年的研究則聚焦于結(jié)直腸癌急性RP患者，認為使用蘆薈軟膏(共4周，1 g/次，2次/d)可有效降低結(jié)直腸癌患者發(fā)生急性RP的嚴重程度[11]。蘆薈作為一種新興的防治RP藥物，其療效確切，安全性高，但相關研究均由同一團隊開展，且尚未明確其治療RP的具體機制，未來需開展多中心、大樣本的臨床研究來證實。

1.4他汀類藥物老藥新用 電離輻射誘導的內(nèi)皮損傷是正常組織炎癥發(fā)生發(fā)展的關鍵因素，內(nèi)皮細胞可通過表達內(nèi)皮黏附分子、分泌細胞因子致使局部或播散性組織炎癥。他汀類是一類降脂藥物，可通過羥甲戊二酰輔酶A還原酶競爭性抑制膽固醇合成[12]。除降脂作用外，他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化和改善內(nèi)皮功能障礙等多種作用，多項關于他汀類藥物治療RP的研究正在開展。Palumbo等[13]分析了前列腺癌大分割調(diào)強放療期間急性直腸損傷的危險因素，單因素及多因素分析的結(jié)果均證實他汀類藥物可顯著降低直腸損傷率和損傷級別，使用他汀類藥物是獨立的保護因素。普伐他汀是他汀類代表藥物之一，對受照射的內(nèi)皮細胞具有抗炎和抗血栓形成作用，對放射性皮炎也有治療作用[14]，然而對RP相關內(nèi)皮損傷影響的研究較有限。在一項研究中，研究者首先評估了普伐他汀對人腸上皮細胞的影響，同時在輻射誘導的腸炎小鼠模型上驗證了普伐他汀的治療效果。結(jié)果表明，普伐他汀對RP有治療作用，并通過抑制氧化應激和炎癥反應來減輕輻射誘導的上皮損傷[15]。后來，研究者鎖定血栓調(diào)節(jié)蛋白，進一步研究普伐他汀治療RP的機制，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓調(diào)節(jié)蛋白在輻射相關損傷過程中的關鍵作用，同時也證實普伐他汀通過誘導血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制內(nèi)皮活化從而減輕RP癥狀[16]。最后，研究團隊將動物模型換成小型豬模型，與對照組動物相比，經(jīng)普伐他汀治療的小型豬的腸道炎癥和其他癥狀能有效減輕，內(nèi)毒素水平顯著降低，胃腸道結(jié)構(gòu)完整性明顯改善[17]。使用他汀類藥物治療RP是近年來提出的新觀點，老藥新用為RP治療提供了新思路。

1.5益生菌制劑的選擇 腸道菌群是一種復雜的微生物群落，其結(jié)構(gòu)和數(shù)量的變化可導致或加重RP；另一方面，RP又可引起腸道菌群的失調(diào)，這種現(xiàn)象與患者的炎癥狀態(tài)密切相關，改善腸道菌群將有助于RP患者恢復健康[18]。Sittipo等[19]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，用嗜酸乳桿菌治療RP小鼠可以通過改善腸道干細胞功能，促進細胞分化(尤其是產(chǎn)生黏蛋白的細胞)，增強腸上皮細胞的功能，從而對抗輻射所致的腸道損傷。Linn等[20]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)，服用益生菌膠囊組(每粒膠囊含17.5億活性嗜酸乳桿菌LA-5及動物雙歧桿菌BB-12，1粒/次，3次/d)患者腹瀉發(fā)生率比安慰劑組低(53.8% vs 82.1%)，兩組2級腹痛發(fā)生率比較差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。益生菌可明顯降低RP的發(fā)生率，降低RP的嚴重程度。Devaraj等[21]的Meta分析結(jié)果也顯示，與安慰劑相比，益生菌的使用明顯減少了放射性腹瀉的發(fā)生率，尤其是單純接受放療的患者可顯著獲益。目前，益生菌在預防及改善RP患者腹痛、腹瀉等癥狀方面的益處已得到廣泛認可。但益生菌制劑種類繁多，不同制劑所含菌株也各不相同，暫未見不同制劑間治療RP療效的對比性研究，指南也未推薦具體制劑類型及用量，仍需臨床醫(yī)師不斷地實踐探索總結(jié)。

1.6其他常規(guī)藥物治療 臨床常用于RP治療的藥物還有止瀉藥(蒙脫石散、洛哌丁胺)、腸黏膜保護劑(硫糖鋁)、抗酸劑(鋁鎂加)、生長抑素(奧曲肽)、甲硝唑和甲醛等，可單獨使用，也可聯(lián)合使用，用藥途徑包括口服、灌腸或口服灌腸聯(lián)合。長期使用這些藥物也可能產(chǎn)生不良反應，如止瀉藥引起大便干結(jié)、便秘等，合并腸梗阻及腸狹窄的患者應避免使用。針對RP癥狀使用各類藥物也有所不同，如硫糖鋁灌腸在治療出血性RP方面有著較好療效[22]，奧曲肽則在減輕放射性腹瀉和消除放療中斷方面有一定優(yōu)勢[23]，對于急性腹痛腹瀉，止瀉藥則是見效快的治療方式[24]。臨床醫(yī)師應根據(jù)患者病情選擇合適的藥物或聯(lián)合使用方案。

2 中醫(yī)藥治療

RP在中醫(yī)學中又被稱為“腸澼、下痢、泄瀉”，射線被認為是“火(熱)、毒”邪的范疇，熱毒蘊結(jié)，腸道血絡灼傷是主要病機，故清熱、涼血、散瘀為此病治療的基本原則[25]。臨床上常用的治療方式有中藥內(nèi)服或灌腸、穴位埋針、盒灸等。隨著近年來中醫(yī)藥的快速發(fā)展，中醫(yī)藥治療RP的相關研究也越來越多。有實驗研究發(fā)現(xiàn)，托里消毒散、槐花散白頭翁湯均能有效治療大鼠急性RP[26-27]。臨床研究也證實，托里消毒散保留灌腸能夠改善RP腸道黏膜損傷。中醫(yī)清熱、涼血、散瘀法(槐花散加白頭翁湯內(nèi)服，馬應龍痔瘡膏加三七粉局部外用)治療急性RP效果確切，有助于改善臨床癥狀，縮短患者康復時間[28-29]。

3 高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy，HBOT)

HBOT是一種讓患者在高于一個大氣壓的環(huán)境里吸入100%的氧治療疾病的過程。它可以改善損傷組織的氧供，提高病灶局部氧分壓及氧含量，促進毛細血管的再生，建立側(cè)支循環(huán)，加速潰瘍的愈合，促進病損組織完成再生修復[30]。Andren和Bennett[31]進行了一項觀察性研究，以正常組織遲發(fā)效應評分法對患者HBOT前后進行記錄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后RP的得分平均降低3.8分，認為HBOT是一種有效且安全的治療方法。其他研究也證實，HBOT聯(lián)合思密達和康復新混合液保留灌腸可有效延緩及減少宮頸癌患者放療后RP的發(fā)生，并能有效緩解臨床癥狀[32]。盡管HBOT療效確切、安全性高，但考慮到HBOT價格昂貴，也在一定程度上限制了其廣泛應用。

4 心理及營養(yǎng)支持

癌癥患者出現(xiàn)RP相關癥狀后，常伴隨緊張、焦慮、消極等不良情緒。因此需要加強醫(yī)護與患者的溝通，及時疏導負面情緒，幫助患者建立戰(zhàn)勝疾病的信心，以保證達到預期的治療效果[33]。另外，癌癥患者常出現(xiàn)營養(yǎng)不良的情況，而接受盆腹腔放療的患者可因放療副作用(如惡心嘔吐、腹痛腹瀉等)面臨營養(yǎng)不良的問題，可導致患者感染風險增加，治療毒性增加和放療耐受性下降，患者生活質(zhì)量及預期壽命降低[34]。因此，RP患者的營養(yǎng)支持治療顯得尤為重要。營養(yǎng)支持應首選腸內(nèi)途徑，常用口服營養(yǎng)補充劑，當腸內(nèi)營養(yǎng)無法滿足每日機體所需時，可采用腸內(nèi)腸外相結(jié)合的方式，對于腸道損傷嚴重者，可給予完全性腸外營養(yǎng)使腸道得到充分休息恢復。于嬌等[35]研究表明，全程營養(yǎng)支持治療能顯著降低宮頸癌根治性同步放化療患者急性RP的發(fā)生率，改善患者營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，提高治療耐受性和放療療效。

5 結(jié)語

RP的治療還需放療技術的提升及靶區(qū)的精確，目前臨床上尚無絕對安全及有效的治療方案，我們期待在探索RP發(fā)生機制的過程中，能夠發(fā)現(xiàn)更多更好的治療手段。