基于厥陰病欲解時(shí)理論運(yùn)用烏梅湯治療失眠療效觀察

翟茜茜，張?zhí)扃?，?青

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

失眠癥是以頻繁而持續(xù)的睡眠起始和(或)睡眠維持困難為主要表現(xiàn)，并伴有相關(guān)日間功能缺損的睡眠障礙[1]。既往流行病學(xué)顯示，因納入標(biāo)準(zhǔn)、年齡、地區(qū)的不同，失眠的患病率為20%～43%，其中女性較男性高[2-6]。失眠不僅表現(xiàn)為生活節(jié)奏紊亂、日間功能損害，同時(shí)也對(duì)人體自身健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響[7-9]。目前，西藥治療失眠癥有一定療效，但存在不良反應(yīng)多及“撤藥反應(yīng)”等不足[10]；中醫(yī)治療失眠辨證病機(jī)復(fù)雜，有時(shí)難以準(zhǔn)確辨別，療效不穩(wěn)定。故筆者從中醫(yī)學(xué)“天人相應(yīng)”的角度出發(fā)，結(jié)合六經(jīng)病欲解時(shí)理論，對(duì)于多在凌晨1—3點(diǎn)覺(jué)醒的失眠患者，可辨為厥陰病，厥陰為陰盡陽(yáng)生，若厥陰為病，則陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化失常，發(fā)為失眠，且多伴有寒熱錯(cuò)雜之病象，可選用烏梅湯治療。本研究運(yùn)用烏梅湯治療多于凌晨1—3點(diǎn)覺(jué)醒的失眠患者，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年中國(guó)睡眠研究會(huì)制定的《中國(guó)失眠癥診斷和治療指南》[11]中失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]、1997年國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局頒布的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》[13]、《傷寒論》[14]擬訂厥陰病失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：寐而易醒，可復(fù)睡或難以復(fù)睡；手足逆冷或下肢厥冷；咽干口渴；饑不欲食；心煩不安。次癥：心悸胸悶；腰膝酸軟；潮熱汗出；口苦；頭暈頭痛；便溏；神疲乏力。舌脈：舌紅苔白或黃，脈弦細(xì)弱。其中滿足主癥第1項(xiàng)，其余主癥任意1項(xiàng)及次癥任意1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；性別不限，年齡18～75歲；睡眠障礙評(píng)定量表(SDRS)評(píng)分>6分；睡眠多于凌晨1—3點(diǎn)出現(xiàn)覺(jué)醒；病程≥1個(gè)月；簽署知情同意書(shū)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 因軀體、精神障礙等導(dǎo)致的繼發(fā)性失眠者；因職業(yè)性質(zhì)特殊導(dǎo)致失眠高發(fā)者；近2周內(nèi)服用或使用過(guò)可能影響睡眠的相關(guān)藥物者；正在服用不宜中斷或患者拒絕中斷的藥物，且服藥的藥物可能會(huì)對(duì)本研究的治療或觀察造成影響者；正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)等不能合作者；存在嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等疾病及精神疾病者；備孕期、孕期及哺乳期婦女。

1.4脫落標(biāo)準(zhǔn) 不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主動(dòng)提出退出者；治療過(guò)程中失訪、未完成規(guī)定觀察周期者；在治療及隨訪過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)或并發(fā)癥、合并癥者；病情急劇惡化，必須采取緊急其他治療者。

1.5剔除標(biāo)準(zhǔn) 誤診患者、誤納入組者；患者未按規(guī)定用藥，嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案者；已納入研究，但未接受任何干預(yù)或評(píng)價(jià)者。

1.6一般資料 本研究納入2018年5月—2019年12月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的失眠癥患者共140例。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組70例。試驗(yàn)組脫落6例，實(shí)際觀察64例，其中男20例，女44例；年齡30～75(51.8±11.2)歲；病程≤1年者21例，1～5年者(包含5年)24例，5～10年者(包含10年)14例，>10年者5例。對(duì)照組脫落4例，實(shí)際觀察66例，其中男20例，女46例；年齡28～72(49.9±10.8)歲；病程≤1年者23例，1～5年者(包含5年)21例，5～10年者(包含10年)13例，>10年者9例。2組性別、年齡、病程資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.7治療方法 對(duì)照組予右佐匹克隆片(江蘇天士力帝益藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070069，規(guī)格：3 mg/片)口服，每晚1次，每次1片，連服2周。試驗(yàn)組予烏梅湯(《傷寒論》烏梅丸化丸劑為湯劑)口服。方藥組成：制烏梅30 g、細(xì)辛3 g、炮姜6 g、黃連9 g(后入)、附子6 g(先煎)、當(dāng)歸15 g、黃柏6 g、桂枝6 g、黨參15 g、蜀椒3 g。黃連、附子各用冷水200 mL浸泡，余藥用冷水1 200 mL浸泡30 min，附子先煎30 min，加入浸泡好的藥物，煎煮約35 min，加入黃連，再煎煮5 min，煎取400 mL，早晚飯后溫服200 mL，服用2周。

1.8觀察方法及指標(biāo) 本研究觀察周期為4周，其中第1、2周為治療期，于入組當(dāng)日、第2周末分別進(jìn)行以下量表評(píng)價(jià)；第3，4周為隨訪期，告知患者隨訪期如若自覺(jué)失眠癥狀反復(fù)或加重，應(yīng)及時(shí)復(fù)診，若SDRS評(píng)分>治療后SDRS評(píng)分>6分，視為復(fù)發(fā)，對(duì)于未曾就診患者于隨訪期末統(tǒng)一電話隨訪，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況。

1.8.1SDRS評(píng)分 SDRS是國(guó)內(nèi)學(xué)者編制的適用評(píng)估失眠嚴(yán)重程度量化表[15]，題目因子根據(jù)ICSD-2及CCMD-3中多種睡眠障礙類型編撰而成，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用到國(guó)內(nèi)多個(gè)臨床研究中[16-17]。

1.8.2匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)分PSQI是國(guó)外學(xué)者編制的用于評(píng)估睡眠質(zhì)量的量化表[18]，表中包含多個(gè)因子，對(duì)睡眠的評(píng)價(jià)較全面。

1.8.3Epworth嗜睡量表(ESS)評(píng)分 ESS由國(guó)外學(xué)者編制的用于評(píng)定白日嗜睡程度的量化表[19]，用以評(píng)價(jià)患者的日間功能。

1.8.4中醫(yī)證候觀察表評(píng)分 中醫(yī)證候共包括寐而易醒、心煩不安、手足逆冷或下肢厥冷、咽干口渴、饑不欲食5項(xiàng)主癥，心悸、胸悶、腰膝酸軟、潮熱汗出等次癥。

1.8.5療效判定 ①睡眠臨床療效：根據(jù)SDRS評(píng)分減分率評(píng)價(jià)。臨床痊愈：SDRS評(píng)分減分率≥80%；顯效：50%≤SDRS評(píng)分減分率<80%；有效：30%≤SDRS評(píng)分減分率<50%；無(wú)效：SDRS評(píng)分減分率<30%。總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。SDRS評(píng)分減分率=(治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分)/治療前總評(píng)分×100%。②中醫(yī)證候療效：參考2012年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[20]精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病中中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)擬定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：治療后癥狀消失或基本消失，中醫(yī)證候觀察表積分減分率≥95%；顯效：治療后癥狀明顯改善，70%≤中醫(yī)證候觀察表積分減分率<95%；有效：治療后癥狀稍有改善，30%≤中醫(yī)證候觀察表積分減分率<70%；無(wú)效：治療后癥狀維持治療前水平甚至癥狀加重，中醫(yī)證候觀察表積分減分率<30%?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。中醫(yī)證候觀察表積分減分率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料若符合正態(tài)性分布且滿足方差齊性，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較選用t檢驗(yàn)，若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則選用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1SDRS、PSQI、ESS總分比較 2組治療前SDRS、PSQI、ESS總分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組SDRS、PSQI、ESS總分均較治療前顯著降低(P均<0.05)。治療后2組SDRS、PSQI總分組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，試驗(yàn)組治療后ESS總分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組失眠患者治療前后SDRS、PSQI、ESS總分比較分)

2.2中醫(yī)證候觀察表主癥得分及總分比較 2組治療前中醫(yī)證候觀察表主癥得分及總分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。試驗(yàn)組治療后所有主癥得分及總分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，對(duì)照組治療后寐而易醒、心煩不安得分及總分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；試驗(yàn)組治療后心煩不安、手足逆冷、咽干口渴、饑不欲食得分及總分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組失眠患者治療前后中醫(yī)證候主癥得分及總分比較[Q2(Q1，Q3)，分]

2.3睡眠臨床療效比較 試驗(yàn)組睡眠臨床療效有效率稍高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組失眠患者治療2周后睡眠臨床療效比較

2.4中醫(yī)證候療效比較 試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組失眠患者治療2周后中醫(yī)證候療效比較

2.5復(fù)發(fā)情況比較 2組隨訪期末，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為8.90%(5/56)，對(duì)照組為39.29%(22/56)，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

《靈樞·口問(wèn)》曰：“陽(yáng)氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽(yáng)氣盛，則寤矣?！睍?nèi)贞?yáng)盛陰衰，故寤，夜間陰盛陽(yáng)衰，故寐，陰陽(yáng)和調(diào)是睡眠的前提。目前醫(yī)家對(duì)失眠病機(jī)認(rèn)識(shí)日益豐富，可責(zé)之痰熱內(nèi)盛、魂魄不寧、腎虛夾水等[21-23]，但究其根本總屬陽(yáng)盛陰衰，陰陽(yáng)失交。

《靈樞·邪客》曰：“天有晝夜，人有臥起……此人與天地相應(yīng)者也?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，人生于自然，與自然變化相參相應(yīng)，機(jī)體生理以及疾病皆受天地陰陽(yáng)升降出入的影響，體現(xiàn)了“天人相應(yīng)”的整體觀?；诖?，臨床可以通過(guò)觀察疾病發(fā)生的時(shí)間規(guī)律特點(diǎn)來(lái)診治疾病。六經(jīng)病欲解時(shí)理論則是應(yīng)用時(shí)間診療疾病的良好體現(xiàn)，可以根據(jù)六經(jīng)病欲解時(shí)的特性幫助診斷，指導(dǎo)歸經(jīng)[24]。六經(jīng)病欲解時(shí)理論首見(jiàn)于《傷寒論》，即“太陽(yáng)病欲解時(shí)，從巳至未上”“陽(yáng)明病欲解時(shí)，從申至戌上”“厥陰病欲解時(shí)，從丑至卯上”等，提示六經(jīng)病于特定的時(shí)間段陰陽(yáng)氣旺而帶來(lái)的愈病之機(jī)，但不一定是疾病緩解或痊愈，也可以是病情加重，實(shí)為“相關(guān)時(shí)”；若六經(jīng)在各自所對(duì)應(yīng)支配的欲解時(shí)時(shí)段內(nèi)，陽(yáng)氣運(yùn)轉(zhuǎn)于該經(jīng)，借氣旺之時(shí)，正氣得助，與邪相爭(zhēng)，病乃“欲解”；正氣不足，邪氣亢盛，正氣得助，正邪同盛，劇烈交爭(zhēng)，病乃“加重”。其中欲解時(shí)時(shí)段涵蓋3個(gè)時(shí)辰，其中第一個(gè)時(shí)辰經(jīng)氣最為充盛，邪正斗爭(zhēng)最為劇烈，臨床癥狀表現(xiàn)最為典型[25]。故凌晨1—3點(diǎn)出現(xiàn)疾病的減輕或加重責(zé)之厥陰。

何為厥陰？“兩陰交盡也”，厥陰為陰之極也，故有寒，陰盡則陽(yáng)生，陽(yáng)氣升發(fā)化火，故有熱，厥陰維系著陰陽(yáng)進(jìn)退，為陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化之關(guān)鍵。若病在厥陰，陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化失常，可發(fā)為失眠，陰中陽(yáng)氣不能順利生發(fā)，或太過(guò)或不及，陰盛則寒，陽(yáng)盛則熱，易致寒熱錯(cuò)雜。若陽(yáng)出太過(guò)，則表現(xiàn)為氣上撞心、心中疼熱、消渴等陽(yáng)盛之象；若陽(yáng)出不及，則表現(xiàn)為四肢厥冷、嘔吐下利等陰盛之象。故厥陰病失眠多表現(xiàn)為凌晨1—3點(diǎn)的覺(jué)醒，可復(fù)睡或難以復(fù)睡，常伴有手足逆冷、咽干口渴、饑不欲食、心煩不安、大便稀薄、頭痛頭暈等寒熱錯(cuò)雜之象。

烏梅湯為《傷寒論》中烏梅丸化丸劑為湯劑，烏梅丸全方集酸、甘、辛、苦為一體，并非只是“殺蟲(chóng)之方”，亦為厥陰病主方，治療厥陰病寒熱錯(cuò)雜證。方中烏梅為君藥，入厥陰肝經(jīng)，酸甘化陰，補(bǔ)肝體以制其陽(yáng)用；臣以黃連同黃柏味苦而瀉火，兩者相伍治陽(yáng)邪有余；蜀椒、附子、干姜、細(xì)辛之大辛之品并用，以治厥陰陰邪；桂枝辛溫透散佐以黃連、黃柏，使郁熱上下而解，也可助蜀椒、細(xì)辛補(bǔ)陽(yáng)氣，散寒水；當(dāng)歸可補(bǔ)血養(yǎng)陰，使肝血和而木得遂；全方體現(xiàn)了“厥陰之勝，治以甘清，佐以苦辛，以酸瀉之”“厥陰之復(fù)，治以酸寒，佐以甘辛，以酸瀉之，以甘緩之”。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療后SDRS評(píng)分、PSQI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后試驗(yàn)組ESS評(píng)分、中醫(yī)證候總分及部分主癥評(píng)分低于對(duì)照組；睡眠臨床療效比較，2組無(wú)明顯差異；中醫(yī)證候療效比較，試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組。說(shuō)明對(duì)于凌晨1—3點(diǎn)反復(fù)發(fā)作的寐而易醒患者，烏梅湯與右佐匹克隆片改善睡眠療效相當(dāng)，但烏梅湯可有效改善心煩不安、手足逆冷、咽干口渴、饑不欲食等伴隨癥狀及日間功能狀態(tài)，同時(shí)根據(jù)隨訪期復(fù)發(fā)率可以看出，烏梅湯維持效果優(yōu)于右佐匹克隆片。

綜上所述，烏梅湯治療多于凌晨1—3點(diǎn)覺(jué)醒的失眠患者臨床效果確切，可改善其睡眠、日間功能及伴隨癥狀，且維持效果佳。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。