血府逐瘀湯聯(lián)合奧拉西坦對(duì)腦梗死后血管性癡呆患者認(rèn)知功能及NO、ET-1、IL-6水平的影響

融劭民，張京苗，高 嘉，曲 萌

(1.中國人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院，河北 保定 071000；2.保定市第二醫(yī)院，河北 保定 071000)

腦梗死又稱缺血性腦卒中，會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，繼而有誘發(fā)為血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。血管性癡呆是一種漸進(jìn)性或持久性的疾病，臨床表現(xiàn)為記憶力、學(xué)習(xí)能力減退,情緒變化,語言表達(dá)和日常社交困難等，是僅次于阿爾茨海默病(AD)的第二大常見癡呆類型[1]。伴隨我國老齡化現(xiàn)象加重，血管性癡呆給我國帶來的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會(huì)日益嚴(yán)重[2]。目前膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑常被用于血管性癡呆患者的治療，但效果有限[3]。腦卒中后血管性癡呆可歸屬于中醫(yī)學(xué)“癡癥”“呆癡”范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)，多因氣虛血瘀導(dǎo)致機(jī)體臟腑陰陽失衡所致[4]。血府逐瘀湯具有活血化瘀、行氣止痛之功效，是治療心腦血管病的經(jīng)典方劑[5]。本研究探究了血府逐瘀湯加減聯(lián)合奧拉西坦對(duì)腦梗死后血管性癡呆認(rèn)知功能影響及可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①腦卒中經(jīng)CT、MRI等確診，血管性癡呆診斷參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。②血管性癡呆中醫(yī)辨證參照文獻(xiàn)[7]，屬于瘀血阻滯型。主癥為神昏、反應(yīng)遲鈍、言語不利，次癥為眩暈、面色無華、煩躁、心悸、痰多、呃逆、手足或偏身腫脹；舌脈：舌胖淡暗或舌有瘀點(diǎn)，苔薄白、白膩、黃或黃膩，脈細(xì)緩或弦滑。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～80歲；③發(fā)病后經(jīng)腦CT或MRI檢查證實(shí)至少存在1個(gè)缺血性病灶；④簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分<24分；⑤認(rèn)知功能障礙發(fā)生于卒中后3～12個(gè)月內(nèi)，且癥狀出現(xiàn)時(shí)間≥3個(gè)月；⑥患者家屬知情同意本研究并簽字。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 腦出血患者；其他原因所致癡呆者；伴嚴(yán)重肝腎功能異常者；不能配合治療或資料不全者；對(duì)研究用藥不耐受者；研究期間不能按要求隨訪者。

1.4一般資料 本研究經(jīng)中國人民解放軍陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021014)，選取2020年5月—2021年5月在該院治療的82例腦梗死后血管性癡呆患者，隨機(jī)分為2組：西藥組41例，男21例，女20例；年齡46～80(57.4±3.5)歲；病程4～12(8.6±2.2)個(gè)月；癡呆程度：輕度23例，中度18例。聯(lián)合組41例，男20例，女21例；年齡45～78(58.5±3.8)歲；病程5～12(8.4±2.5)個(gè)月；癡呆程度：輕度21例，中度20例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 2組患者均給予降壓、降脂、抗血小板聚集、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。西藥組同時(shí)給予奧拉西坦(湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030037，規(guī)格：400 mg/片)口服，每次2片，每日3次。聯(lián)合組奧拉西坦用法同西藥組，同時(shí)給予血府逐瘀湯口服，組方：桃仁12 g，紅花、當(dāng)歸、生地黃、牛膝各9 g，川芎、桔梗各4.5 g，赤芍、枳殼、甘草各6 g，柴胡3 g，治療過程中辨證加減用藥，1劑/d，分早、晚溫服。2組療程均為3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀總積分 治療前后對(duì)主癥和次癥進(jìn)行賦分，計(jì)算總積分，分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越重[7]。

1.6.2神經(jīng)功能缺損評(píng)分 治療前后根據(jù)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS)量表評(píng)定神經(jīng)功能，主要包括上下肢運(yùn)動(dòng)、面癱、意識(shí)水平、視野、語言等11項(xiàng)，分?jǐn)?shù)0～42分，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)損傷越嚴(yán)重[8]。

1.6.3認(rèn)知功能評(píng)分 治療前后根據(jù)MMSE量表評(píng)定認(rèn)知功能，主要包括記憶、語言、注意力、時(shí)間、地點(diǎn)定向等，評(píng)分范圍為0～30分，評(píng)分越高認(rèn)知程度越好[9]。

1.6.4癡呆程度評(píng)分 治療前后根據(jù)臨床癡呆量表(CDR)評(píng)定癡呆程度，主要包括記憶、定向、判斷和理解、社會(huì)事務(wù)等。CDR評(píng)分分為5個(gè)等級(jí)：0分為健康，0.5分為疑似癡呆，1分為輕度癡呆，2分為中度癡呆，3分為嚴(yán)重癡呆[10-11]。

1.6.5炎性因子和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平 2組患者分別于治療前后采用ELISA法檢測(cè)血清中炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，采用放射性免疫法檢測(cè)血清中血管內(nèi)皮活性物質(zhì)[一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)]水平。

1.6.6安全性 在研究期間，監(jiān)測(cè)2組患者血常規(guī)和肝腎功能，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較 2組患者治療后中醫(yī)癥狀總積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療后聯(lián)合組中醫(yī)癥狀總積分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組腦梗死后血管性癡呆患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后NIHSS評(píng)分比較 2組患者治療后NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療后聯(lián)合組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腦梗死后血管性癡呆患者治療前后神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分比較分)

2.32組治療前認(rèn)知功能及癡呆程度比較 與治療前比較，2組患者治療后MMSE評(píng)分均明顯增高(P均<0.05)，CDR評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)；治療后組間比較，聯(lián)合組MMSE評(píng)分明顯高于西藥組(P<0.05)，CDR評(píng)分明顯低于西藥組(P<0.05)。見表3。

表3 2組腦梗死后血管性癡呆患者治療前后認(rèn)知功能及癡呆程度評(píng)分比較分)

2.42組治療前后血清IL-6、NO、ET-1水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血清IL-6、ET-1水平均明顯降低(P均<0.05)，NO水平均明顯升高(P均<0.05)；治療后組間比較，聯(lián)合組血清IL-6、ET-1水平均明顯低于西藥組(P<0.05)，NO水平明顯高于西藥組(P<0.05)。見表4。

表4 2組腦梗死后血管性癡呆患者治療前后血清IL-6、NO、ET-1水平比較

2.52組安全性比較 2組患者均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

血管性癡呆是缺血性腦卒中常見并發(fā)癥，認(rèn)知障礙(尤其是執(zhí)行功能障礙)是血管性癡呆的主要表現(xiàn)。血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，其發(fā)生與腦缺血、缺氧、低灌注以及隨后對(duì)特定神經(jīng)組織的損傷密切相關(guān)，主要危險(xiǎn)因素包括高血壓、高血脂癥、糖尿病、遺傳、缺乏運(yùn)動(dòng)和肥胖等[12-13]。目前臨床上單獨(dú)或長期使用膽堿酯酶抑制劑等藥物往往療效欠佳，且易出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)事件[14]，因此尋找新的替代治療方案顯得尤為重要。

腦卒中后血管性癡呆主要病機(jī)為瘀血內(nèi)阻，氣機(jī)郁滯，屬于血瘀證。血府逐瘀湯是王清任治療“胸中血府血瘀”之證的代表方。血瘀胸中，氣機(jī)阻滯，清陽郁遏不升，則胸痛、頭痛日久不愈，痛如針刺，且有定處；胸中血瘀，影響及胃，胃氣上逆，故呃逆干嘔，甚則水入即嗆；瘀久化熱，則內(nèi)熱瞀悶，入暮潮熱；瘀熱擾心，則心悸怔忡，失眠多夢(mèng)；郁滯日久，肝失條達(dá)，故急躁易怒。血府逐瘀湯方中桃仁質(zhì)重沉降，性善破血；紅花質(zhì)輕升浮，長于祛在經(jīng)在上之瘀血，兩藥合用，活血通經(jīng)、祛瘀生新，共為君藥。赤芍活血化瘀止痛，川芎行氣活血，二藥配用，助君藥活血行血破滯之功。牛膝補(bǔ)益肝腎，性善下行，與赤芍、川芎共為臣藥。生地甘寒質(zhì)潤，養(yǎng)陰潤燥；當(dāng)歸長于補(bǔ)血活血；桔梗辛散苦泄，開宣肺氣，祛痰利氣；枳殼辛行苦降，長于行氣開胸，寬中除脹，與桔梗伍用，共奏升降上下氣機(jī)、宣胸利膈、止咳祛痰之功。柴胡善于疏肝解郁而升清，枳殼善于行氣消積、寬中除脹而降濁，二者配伍，能和肝脾、理氣機(jī)，使氣機(jī)升降有序。甘草調(diào)和諸藥，合而用之，使血活瘀化氣行。相關(guān)研究表明，血府逐瘀湯可顯著改善血液循環(huán)，促進(jìn)血管新生，明顯減輕腦梗死后神經(jīng)功能受損程度[15-16]。

本研究通過對(duì)中醫(yī)癥狀進(jìn)行賦分，并采用NIHSS量表、MMSE量表、CDR量表分別評(píng)估神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及癡呆程度評(píng)價(jià)治療效果，結(jié)果顯示治療后聯(lián)合組的中醫(yī)癥狀總積分、NIHSS評(píng)分、CDR評(píng)分明顯低于西藥組，MMSE評(píng)分明顯高于西藥組，說明中西醫(yī)聯(lián)合治療能更好地改善患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能，明顯減輕癡呆程度。

目前研究認(rèn)為，神經(jīng)炎癥和免疫抑制與腦梗死后血管性癡呆的發(fā)生有關(guān)。與未發(fā)生血管性癡呆的腦梗死患者相比，發(fā)生血管性癡呆的腦梗死患者機(jī)體免疫平衡失調(diào)，常伴隨有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，IL-6、IL-8水平明顯升高,通過增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)免疫功能的策略可能有助于預(yù)防認(rèn)知功能障礙[17]。另外在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NO不僅是最重要的內(nèi)皮源性血管舒張因子，參與調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力和功能性充血，而且在維持神經(jīng)功能方面起著重要作用[18]。因此，它被認(rèn)為是判斷血管功能是否正常的重要指標(biāo)。除了NO外，其他血管活性物質(zhì)如ET-1的釋放也容易受到腦灌注不足的影響，且研究顯示高濃度的ET-1會(huì)損害血管內(nèi)皮功能，引起神經(jīng)功能受損，導(dǎo)致血管性癡呆進(jìn)展[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者血清ET-1、IL-6水平明顯低于西藥組，NO水平明顯高于西藥組，提示血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療可減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，血府逐瘀湯加減聯(lián)合奧拉西坦治療不僅可有效緩解腦梗死后血管性癡呆患者臨床癥狀，而且可能通過抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能而起到保護(hù)神經(jīng)功能及提高認(rèn)知能力的作用，且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。