RAAS抑制劑用于冠心病防治：優(yōu)選ACEI還是ARB？

徐奕, 李自成

(暨南大學 附屬第一醫(yī)院 心血管內科， 廣東 廣州 510630)

血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)與阿司匹林、他汀以及β-受體阻滯劑共同作為重要的心血管疾病治療藥物。ACEI不僅是降壓藥物中強適應癥最廣泛的一線抗高血壓藥物，而且是冠心病患者的基礎治療藥物[1]。20世紀90年代崛起的血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)，其作用機制與ACEI相似，同屬阻斷、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的藥物，并且逐漸成為冠心病防治的基礎用藥，但不能就此認為ARB可以完全替代ACEI。同樣作為RAAS抑制劑，冠心病防治究竟是優(yōu)選ACEI還是ARB，這兩種藥物在應用上有何區(qū)別，一直是臨床討論的熱點問題。

1 ACEI與ARB的心血管保護機制

目前的資料顯示，ACEI在心血管保護機制上仍具有ARB所沒有的諸多優(yōu)勢。

1.1 抑制緩激肽降解

ACEI可激活體內激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin system, KKS)使緩激肽(bradykinin, BK)不能滅活，從而引起B(yǎng)K積聚[2]，BK作用于BKB2受體，促使一氧化氮釋放，保護內皮功能；改善纖溶系統(tǒng)和缺血預適應，穩(wěn)定易損斑塊，增加前列環(huán)素及內皮超極化因子(endothelial-derived hyperpolarizing factor, EDHF)的生成，產生擴張血管、降低血壓、拮抗血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的作用。ACEI既能抑制RAAS又能激活KKS，兩種機制可協同擴血管、抗增殖、抗血栓及抗纖維化。然而BK蓄積往往導致咳嗽等不良反應，因此對于因咳嗽不能耐受ACEI的患者應積極尋找原因，如果患者可以忍受，則繼續(xù)用藥，部分患者干咳的癥狀會逐漸消失[3]。

1.2 促進Ang(1-7)的生成

ACEI在抑制血管緊張素轉化酶ACE的同時，可增加ACE2的活性[4]。而ACE2可以使AngⅠ代謝成Ang(1-9)，繼而生成Ang(1-7)，該物質是RAAS重要的生物活性物質之一。ACE2/Ang-(1-7)通路是除ACE/AngⅡ之外的另外一條重要的參與血壓調控的路徑[5]。Ang(1-7)與AngⅡ雖然都是AngⅠ的產物，但兩者迥然相反，Ang(1-7)可以使血管舒張，拮抗AngⅡ，產生擴張血管及鈉利尿、抗增殖、抗血栓及抗纖維化的作用[6]。

1.3 抑制AT2和AT4受體的作用

AngⅡ受體包括AT1，AT2，AT3，AT4等亞型[7]。既往研究認為ARB高度選擇性地與AngⅡ競爭性爭奪AT1受體，通過阻斷AngⅡ和AT1的結合，從而起到降壓保護靶器官的作用，同時間接激活AT1之外的其他AT亞型受體，如作用于AT2受體，激活激肽、NO系統(tǒng)等，從而對心臟有保護作用[8]。但是，ARB拮抗AngⅡ與AT1的結合，過高濃度的AngⅡ蓄積會產生許多難以預測的生理效應[9]，如AT2受體的激活還可以促進細胞凋亡、細胞分化，參與炎癥及動脈粥樣硬化等[10]。因此，ACEI可通過抑制AT2受體的激活減少細胞凋亡、細胞分化，抑制炎癥及動脈粥樣硬化作用。既往有薈萃分析顯示ARB可能會增加癌癥風險，而ACEI不會[11]，這可能與ARB藥物通過AT2受體的促細胞分化有關[12]。

AT4受體的激活可以導致纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)的升高，從而增加冠狀動脈血栓的發(fā)生風險[13]。PAI-1已被認為是STEMI死亡的獨立預測因子[14]，而ACEI與ARB相比能顯著抑制PAI-1的釋放[15]。亦有研究證實，ACEI與ARB比較能顯著增加體內組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator, tPA)的水平，有利于抗血栓[16]。因此，ACEI可通過抑制AT4受體發(fā)揮抗栓作用。

1.4 抑制基質金屬蛋白酶活性

動物實驗及病理標本均證實，破裂的冠狀動脈斑塊中含有大量具有活性的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)[17]。MMP可以直接降解基質而削弱斑塊纖維帽的強度，在斑塊破裂中起重要作用。抑制MMP的活性及提高TIMPs的活性已被證實可明顯改善斑塊的穩(wěn)定性[18]。ACE和MMP兩者的活性中心化學結構相似，都含有鋅離子，ACEI可以直接結合MMP，從而抑制MMP的活性。無論是離體實驗還是在體實驗的研究結果均表明，ACEI與ARB比較能顯著抑制MMP的活性，ACEI抑制MMP活性呈濃度依賴性[19]。據此，可以推測ACEI對于冠脈斑塊的穩(wěn)定具有更優(yōu)勢的作用。MMP還有刺激心肌纖維化和心肌重構作用。故ACEI抑制MMP可改善心肌纖維化，延緩心肌重構進程。

1.5 改善血管內皮細胞功能

內皮祖細胞(endothelial progenitor cells, EPC)在內皮修復、血管新生和維持內皮功能的完整性方面有重要作用。冠心病患者體內循環(huán)的EPC數量減少和活性降低，進而抑制EPC對損傷內膜的修復能力及血管新生作用，導致冠狀動脈內皮損傷及功能障礙進一步加重[20]。近來研究表明，與 ARB比較，ACEI預處理可以顯著增加外周血循環(huán)的EPC數量，并顯著提高EPC的遷移、增殖及成血管能力，從而對冠心病的預后產生有益的效果[21]。

血管內皮細胞的正常凋亡能維持血管內皮的穩(wěn)定性，具有預防動脈粥樣硬化作用。而血管內皮細胞的過度凋亡，則可破壞血管內皮的連續(xù)性，促進動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展，導致斑塊破裂。研究表明，ACEI顯著減少穩(wěn)定性冠心病患者的內皮細胞凋亡[22]。

2 ACEI與ARB的心血管保護作用的臨床研究

近年來，一系列大規(guī)模臨床研究對ACEI和ARB在冠心病患者中的心血管保護作用進行了探究(表1)。

表1 ACEI和ARB在冠心病患者中心血管保護作用的主要研究

EUROPA[23]和HOPE[24]隨機對照研究證實了ACEI類藥物在冠心病人群中具有心血管保護作用。EUROPA研究共納入12 218例穩(wěn)定性冠心病患者，在保證冠心病常規(guī)治療的基礎上，發(fā)現使用培哚普利較安慰劑可顯著降低主要終點事件(心血管死亡、心肌梗死或心臟驟停)風險20%，且研究證實無論是否存在高血壓，ACEI均可降低穩(wěn)定冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死或心臟病發(fā)作的風險[23]。HOPE研究證實雷米普利較安慰劑降低主要終點事件風險22%，并且同樣證實ACEI對高危冠心病患者長期預后的有益作用是獨立于降壓之外的[24]。這兩項研究奠定了ACEI類藥物在冠心病二級預防中重要的地位，除此之外，早期國外的ISIS-4研究[25]、GISSI-3研究[26]，以及中國的CCS-1研究[27]均證實了心肌梗死后長期使用ACEI可以降低終點事件及總死亡率。

目前ONTARGET研究[28]是唯一ACEI和ARB的頭對頭研究(替米沙坦 VS 雷米普利)，該研究作為非劣效性研究，研究者在結論中認為ACEI和ARB在各方面的療效是相當的。然而ONTARGET研究檢驗界值的設定僅基于HOPE[24]一項研究結果，與美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)的標準計算值不同。如果按照FDA的標準進行統(tǒng)計分析，則該項研究的主要終點結果為陰性，故當時FDA并不認同替米沙坦和雷米普利的大部分療效接近，并對ARB的使用加上了“ACEI不能耐受的高心血管風險患者”這一限定。而VALUE研究[29]顯示，與氨氯地平相比，纈沙坦可使心梗相對風險上升19%，從而引發(fā)了所謂“ARB-心梗悖論”的話題。不過值得肯定的是，在某些二級終點如治療耐受性、降低新發(fā)左室肥厚和糖尿病風險方面，ARB組達到了陽性結果，這也是各國指南推薦優(yōu)選ACEI、推薦ACEI不耐受再選用ARB的主要原因。

另外，ACEI和ARB是否均有血壓非依賴性的心血管保護效應？2007年降壓治療試驗協作組(BPLTTC)的一項薈萃分析[30]結果顯示，ACEI對于冠心病風險存在血壓非依賴性保護效應，而ARB則沒有這種效應，即使血壓沒有下降的情況下，ACEI仍可以減少9%的冠心病風險，而ARB并不能顯著降低心血管事件的風險，顯示了在預防和治療冠心病方面，ACEI可能優(yōu)于ARB。

在2013年發(fā)表的一項薈萃分析[31]指出，剔除心衰患者后，分別與安慰劑相比，ACEI降低高危心血管風險患者的全因死亡和心肌梗死風險降低優(yōu)勢仍顯著，而ARB未能顯著降低全因死亡和心肌梗死風險。之后陸續(xù)發(fā)表的一系列薈萃分析[32-34]，無論是冠心病、糖尿病患者、CKD患者，ACEI降低全因死亡和心肌梗死風險均較ARB有優(yōu)勢。進一步對ACEI相關研究進行分析[35]發(fā)現，ASCOT[36]、ADVANCE[37]、HYVET[38]等大型里程碑式研究均證實其降低全因死亡風險的優(yōu)勢，諸如培哚普利這一類半衰期長、親脂性高的ACEI，能夠持續(xù)、平穩(wěn)有效的降低血壓，并充分阻斷RAAS(包括組織中的RAAS)，從而提供更好的臨床心血管保護作用。

3 ACEI與ARB在冠心病患者中的指南推薦

對于冠心病患者，RAAS抑制劑是改善預后的基石，這也得到了國內外指南的一致推薦，尤其ACEI由于得到了充分的循證證據而優(yōu)先推薦。早期指南就已對ACEI類藥物做出了有力推薦[39-42]。近年來隨著新藥研發(fā)和臨床研究的開展，ARB在指南推薦中的地位也逐漸提高[43, 44]，但其并未得到高于ACEI的推薦，可見后者的地位仍十分重要，不可動搖?！吨袊难懿☆A防指南(2017)》[45]指出，絕大多數冠心病患者都能夠得益于ACEI的長期治療，但得益程度與患者的危險程度有關，對于無癥狀左心室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后的高危慢性冠心病患者以及合并高血壓、糖尿病等疾病的冠心病患者，服用ACEI治療獲益更多。因此建議，若無禁忌證，冠心病患者均應長期服用ACEI，具有適應證但不能耐受ACEI治療的患者，可服用ARB類藥物[45]。同時，2017年歐洲心臟學會ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者管理指南中，提到對于有心力衰竭、左心室收縮功能障礙、糖尿病或前梗死證據的患者，建議在STEMI的前 24 h內開始使用ACEI(I,A)；并且指出，在沒有禁忌證的情況下，所有患者均應考慮使用ACEI(IIa,A)[46]。2018年《中國穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》也認為，除非有禁忌證，推薦對合并高血壓、糖尿病、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40% 或慢性腎病的 SCAD 患者長期使用ACEI(I,A)[47]。2018年發(fā)表的歐洲高血壓治療指南中提到，眾多抗高血壓藥中，ACEI在諸多隨機對照試驗中已證明可有效降低血壓和心血管事件，再次推薦其作為抗高血壓治療策略的基礎(I,A)；并且推薦ACEI在聯合起始治療中作為基石，與CCB或利尿劑聯用(I,A)[48]。2020年的歐洲非ST段抬高型急性冠脈綜合征指南中，除非有禁忌癥外(例如嚴重腎功能損害、高鉀血癥等)，對于LVEF降低(<40%)、糖尿病或 CKD 的心力衰竭患者，推薦使用ACEI(如ACEI不耐受使用ARB)，以降低全因死亡率和心血管死亡率以及心血管發(fā)病率(I,A)[49]。

4 ACEI與ARB在新冠疫情下冠心病患者中的使用

在新冠肺炎疫情初期，一些研究發(fā)現，新冠病毒感染人體的機制涉及ACE2，因此ACE2被認為是新冠病毒入侵人體的入口[50-51]。而RAAS抑制劑可以增加組織中ACE2的表達。因此有學者認為，服用ACEI和ARB可能會增加新冠感染的風險[52]。但隨后的進一步研究發(fā)現，ACEI或ARB并不會增加新冠病毒感染風險，也暫無證據支持其應用與新冠病毒感染后死亡等不良結局有關[53]。2021年初發(fā)表的一項針對近200萬例高血壓患者的高質量觀察性研究對使用不同類別降壓藥(ACEI、ARB、鈣通道阻滯劑)患者感染新冠的風險進行了比較，發(fā)現長期接受ACEI或ARB治療的高血壓患者不僅新冠病毒感染風險低于只服用鈣通道阻滯劑者，且其住院的死亡或氣管插管率也更低[54]?，F有證據仍建議不論是否感染新冠病毒，均應按照當前指南推薦，在冠心病患者中使用ACEI或ARB，并不支持合并新冠肺炎感染的冠心病患者停用RAAS[53]。在如今新冠肺炎疫情常態(tài)化的大形勢下，ACEI和ARB對冠心病防治與新冠病毒感染的影響還有待進一步的研究來評估和證實。

5 結語

綜上所述，雖然ARB在冠心病防治中的地位日益突出，但ACEI仍有著其獨特的優(yōu)勢。近年的實踐反復證實，ARB尚不能完全取代ACEI在冠心病防治中的地位。

作者貢獻聲明

徐奕：收集和整理文獻，撰寫論文;李自成：對綜述進行審校

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。