己酮可可堿緩釋片和銀杏葉滴劑治療主觀特發(fā)性耳鳴的療效對比

米彥芳 宋云韜 王言言 郭小艷 耿曼英

鄭州大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

耳鳴是耳鼻咽喉科門診常見的癥狀主訴之一，是指在無外界聲源或外界刺激的情況下，主觀上感覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有響聲［1］，常見的是嗡嗡聲、蟬鳴音、刮風聲、金屬音等，可以是高調(diào)聲、低調(diào)聲，可以是1種聲音或多種聲音的組合。耳鳴不是一種獨立的疾病，可由多種因素引起，故發(fā)病率較高［2］。有學者［3］統(tǒng)計10%～30%的人群出現(xiàn)過耳鳴，由于大多數(shù)耳鳴出現(xiàn)時間短暫，不伴聽力下降、眩暈癥狀，可迅速緩解，這部分患者是不會到醫(yī)院就診的。只有少數(shù)耳鳴患者，因響度較大或持續(xù)時間較長，或伴聽力下降、眩暈，或?qū)W習、工作及生活受到影響才到醫(yī)院就診，可以推測耳鳴的人群發(fā)病率應更高。由于耳鳴的影響因素較多（如年齡、心理因素、社會壓力等），個體差異極大，因此并無規(guī)范化的耳鳴治療措施。目前耳鳴的治療主要分為藥物治療和非藥物治療，非藥物治療有中醫(yī)治療、助聽器治療、手術(shù)治療、高壓氧治療、聲頻共振治療、認知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）、耳鳴再訓練療法（tinnitus retraining therapy，TRT）、多種復合聲治療等。

根據(jù)《2012耳鳴專家共識及解讀》耳鳴基本分類原則，耳鳴被分為客觀性耳鳴、主觀性耳鳴兩種類型。主觀特發(fā)性耳鳴（subjective idiopathic tinnitus，SIT）是指臨床上發(fā)病原因不明的主觀性耳鳴［4］，發(fā)病原因復雜，沒有明確的治療方案，因此采用綜合的治療方法成為共識，期望達到消除或顯著降低耳鳴對日常工作、生活的影響等目的。由于嚴重的耳鳴會影響患者的睡眠或心理健康，臨床上會給予藥物對癥處理。己酮可可堿（pentoxifylline，PTX）作為一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，是一種非特異性的外周血管擴張劑，可改善微循環(huán)并提高組織的供氧量。銀杏葉滴劑臨床應用廣泛，主要起作用的是銀杏黃酮及銀杏內(nèi)酯，被多個專家指南及專家共識推薦應用于耳鳴、耳聾等疾病。

本文以臨床收治的131例SIT患者為研究對象，給予改善末梢循環(huán)的藥物治療，并配合心理輔導，對比己酮可可堿緩釋片和銀杏葉滴劑對主觀特發(fā)性耳鳴的臨床治療效果。

1 資料和方法

1.1 研究對象2020-01—12 在鄭州大學第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科門診就診的耳鳴患者，經(jīng)合理、詳細的病史采集，常規(guī)和?？企w格檢查、聽力檢查，以及實驗室檢查、影像學檢查后，診斷為SIT 的耳鳴患者131例。觀察組64例，男31例，女33例，年齡23～67（41±5.7）歲；根據(jù)耳鳴匹配檢查分為低中頻26 例和高頻38 例。對照組67 例，男29 例，女38 例，年齡26～73（49±7.8）歲；根據(jù)耳鳴匹配檢查分為低中頻24 例和高頻43 例。2 組性別、年齡方面無顯著性差異（P＞0.05）。所有研究對象均知情同意，并自愿參加本試驗，符合國家倫理委員會要求。

1.2 納入標準和排除標準納入標準：（1）以耳鳴為第一主訴，并診斷為原因不明的主觀性耳鳴患者；（2）聲導抗檢查：中耳鼓室圖均為A 型曲線圖，咽鼓管功能無異常，前庭功能檢查無異常；（3）無外傷史，無手術(shù)史；（4）具有正常的理解能力和表達能力。

排除標準：（1）客觀性耳鳴（如肌痙攣和血管異常等引起的耳鳴）；（2）伴嚴重心理疾病、精神疾病、交流障礙，造成無法配合聽力學檢查的患者；（3）外耳道疾?。ㄈ珩袈溗ㄈ?、外耳道炎、外耳道腫物）、中耳疾?。ㄈ缏灾卸?、耳硬化癥）、內(nèi)耳疾病（如突發(fā)性耳聾、梅尼埃病、聽神經(jīng)瘤）。

1.3 研究方法按照劉蓬等［5］2008 年提出的《耳鳴嚴重程度評估量表》，指導患者對耳鳴出現(xiàn)的環(huán)境狀態(tài)、耳鳴持續(xù)的時間、耳鳴對睡眠的影響程度、耳鳴對工作的影響程度、耳鳴對情緒的影響程度等5個方面進行評分。每項以0～3 分劃分影響程度（自輕到重）。最后，加上SIT 患者對耳鳴癥體感受的自我評分（0～6分）。將上述6項評分的總和劃分為Ⅰ～Ⅴ級，1～6 分為Ⅰ級，7～10 分為Ⅱ級，11～14 分為Ⅲ級，15～18 分為Ⅳ級，19～21 分為Ⅴ級，對耳鳴嚴重程度進行量化評分。

將耳鳴的六級分級［6］作為對耳鳴療效的粗略判定。痊愈：指耳鳴完全消失；顯效：指耳鳴改善2級以上；有效：指耳鳴改善1級；無效：指耳鳴無明顯改變［4，6］。

1.4 治療方法觀察組口服己酮可可堿緩釋片治療，400 mg/次，1次/d，口服。對照組服用銀杏葉滴劑治療，1 mL/次，3次/d，口服。所有患者同時口服甲鈷胺片500 mg/次，3次/d。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件，以例及百分率（%）表示計數(shù)資料，采取χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組治療效果比較2組患者治療效果差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.264，P=0.608），見表1。

表1 2組臨床效果比較 ［例（%）］Table 1 Comparison of the clinical effects between the two groups ［n（%）］

2.2 兩種藥物對不同頻率耳鳴的治療效果比較觀察組內(nèi)低中頻耳鳴患者有效率57.7%，高頻耳鳴患者有效率63.2%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.035，P=0.851），見表2。對照組低中頻耳鳴患者有效率66.7%，高頻耳鳴患者有效率55.8%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.754，P=0.385），見表3。

表2 觀察組不同頻率耳鳴治療效果比較 ［例（%）］Table 2 Comparison of the effects in different frequencies of the observation group ［n（%）］

表3 對照組不同頻率耳鳴治療效果比較 ［例（%）］Table 3 Comparison of the effects in different frequencies of the control group ［n（%）］

2.3 觀察組和對照組低中頻耳鳴、高頻耳鳴的治療效果觀察組和對照組低中頻耳鳴治療效果比較（57.7%vs 66.7%），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.091，P=0.763）。2 組高頻耳鳴的治療效果比較（63.2% vs 55.8%），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.679，P=0.410）。

3 討論

耳鳴不是一種獨立的疾病，只是耳鼻喉科門診常見的主訴癥狀之一。發(fā)病率較高，耳鳴流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，成年人的耳鳴患病率10.1%～14.5%。如果包括偶爾耳鳴，則患病率將提高到22%～32%［7］，其中主觀特發(fā)性耳鳴這一概念最早是SHULMAN 在1981年提出，并被部分耳鳴學者所接受。SIT病因復雜，沒有任何一種治療方法是明確有效的［8-9］，因此，采用綜合的治療方法成為共識，治療的重點在于減輕和（或）消除耳鳴患者的不良心理反應，因此，耳鳴患者治療的重要環(huán)節(jié)之一是心理疏導。

SIT耳鳴的發(fā)病機制不確切，治療目的主要是達到兩方面要求：（1）消除或顯著降低耳鳴；（2）消除或顯著降低耳鳴對日常工作、生活的影響。耳鳴的治療主要分為藥物治療和非藥物治療，迄今為止，尚無耳鳴治療的特效藥物。由于嚴重的耳鳴會影響患者的睡眠或心理健康，臨床上會給予藥物對癥處理。因此，主要是采用心理輔導及改善末梢循環(huán)的藥物治療。目前，臨床上常見的耳鳴藥物治療方案［1，10］包括：（1）血管擴張劑，如鈣離子拮抗劑，中成藥；（2）改善能量代謝藥物，如三磷酸腺苷、輔酶A；（3）抗焦慮、抗抑郁藥，如多慮平、舒樂安定；（4）抗驚厥藥，卡馬西平、氯硝西泮。由于后兩者不良反應較大，且長期應用有加重耳鳴的可能［1］，臨床上常用前兩類藥物。

銀杏葉滴劑作為一種銀杏葉提取物，臨床應用廣泛，主要起作用的是銀杏黃酮及銀杏內(nèi)酯。具有抗氧化、清除自由基，改善凝血功能，改善血流動力學，改善心肌、腦缺血再灌注損傷等作用，因此被多個專家指南及專家共識推薦使用，其中包括2012 年的《Clinical Practice Guideline：Sudden Hearing Loss》［11］、2017 年的《良性陣發(fā)性位置性眩暈診斷和治療指南（2017）》［12］，以及《突發(fā)性耳聾診斷和治療指南》［13］、《臨床路徑釋義耳鼻咽喉分冊》。因此，本研究將銀杏葉滴劑作為耳鳴治療的對照組，對比已酮可可堿緩釋片在耳鳴治療中的作用和效果。

甲基黃嘌呤衍生物己酮可可堿作為一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，是一種非特異性的外周血管擴張劑。己酮可可堿及其代謝產(chǎn)物可以抑制血小板凝聚和黏附作用；抑制血栓素A2 的合成，阻止血管內(nèi)血栓形成，從而降低血液黏度改善血液流變性，增加血流，改善微循環(huán)，并提高組織的供氧量［14］。本研究可以看出，對于SIT 的治療，已酮可可堿緩釋片與銀杏葉滴劑的療效差異無統(tǒng)計學意義，對于不同頻率耳鳴的療效差異也無統(tǒng)計學意義?？梢?，已酮可可堿緩釋片通過改善患者的血管外周阻力及組織血供［15］，改善腦循環(huán)及末梢血管循環(huán)障礙，降低血液黏度改善微循環(huán)，進而達到治療SIT的目的。

己酮可可堿緩釋片和銀杏葉滴劑對于SIT 的治療具有相似的效果，在不同頻率（低頻、中高頻）SIT的治療中也未差異性表現(xiàn)。兩種藥物的作用機制相仿，療效相似，但已酮可可堿緩釋片每日口服1 次即可（最多2次），臨床依從性較好，藥物價格相對稍低，提示臨床工作中，在無銀杏葉制劑的情況下，可以選擇已酮可可堿緩釋片治療SIT。

除藥物治療外，臨床上還有不同的耳鳴治療手段，如“針藥結(jié)合”的中醫(yī)療法，采用針灸配合“桑桂枝加葛根湯”治療耳鳴［15］；助聽器療法，研究顯示僅對低于6 kHz的耳鳴聲有效，伴聽力下降的老年人可以選擇此類療法［16-17］；手術(shù)治療，主要用來治療乳突管靜脈畸形、乙狀竇憩室、乙狀竇骨壁缺損引起的搏動性耳鳴［18］；高壓氧治療，作為一種輔助治療方式，可以提高血氧分壓，緩解內(nèi)耳及聽神經(jīng)的缺氧狀態(tài)，促進毛細胞和神經(jīng)修復［19］；認知行為治療法，在減輕患者的痛苦，改善焦慮、抑郁狀態(tài)方面極為有效，但對患者依從性要求很高，是將來的一個發(fā)展方向［20-21］；TRT即習服療法，可能是通過影響聽覺中樞、聽覺皮層、聽神經(jīng)，進行自上而下的調(diào)節(jié)來治療耳鳴，也是國際上公認的治療耳鳴的方法之一［22］；重復經(jīng)顱磁刺激法（repetitive TMS，rTMS），目前還未在國內(nèi)推廣。上述治療都可以取得一定的治療效果，只是都不是特效的治療方案。因此，耳鳴的具體治療方案還需繼續(xù)探索，也提示實際工作中應根據(jù)耳鳴的頻率、病程，是否伴聽力下降和（或）眩暈等癥狀，并結(jié)合原發(fā)疾病，采取個體化治療策略，減少患者的擔心和焦慮，提高患者的生活質(zhì)量。