經(jīng)顱直流電刺激配合認知訓練治療卒中后認知障礙的療效

楊 健 梁桂生 廖成鉅 鄧嘉威 周光輝

東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東 東莞 523000

腦卒中后認知障礙（post-srtoke cognitive impairment，PSCI）［1-2］是指發(fā)生急性腦卒中后引起的各種類型和程度的認知水平下降，目前被認為是缺血性卒中后認知障礙的最重要組成部分之一。PSCI并不一定有記憶力的障礙，但是會伴隨其他認知項目（如視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、計算、語言、抽象、定向等）的功能下降，即使未發(fā)現(xiàn)記憶力障礙，也可定義是認知障礙［3］。認知障礙是腦卒中的最常見的并發(fā)癥之一，國內(nèi)外有研究報道PSCI 的發(fā)病率可達24%～53.4%［1，4］，PSCI會影響患者的預后及日常生活，嚴重者使患者失去生活自理及工作能力，增加家庭及社會負擔。對于腦卒中后出現(xiàn)的認知功能障礙，目前臨床上常用的方法有認知訓練、運動療法、作業(yè)療法、物理療法、神經(jīng)心理學療法、藥物治療、計算機輔助治療、經(jīng)顱磁刺激及經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等［5-10］。而tDCS 是近來熱門的研究方向之一，目前認為tDCS 通過電流改變局部腦神經(jīng)元活動而治療腦功能障礙，具有無創(chuàng)性、價格較便宜、容易攜帶、方便操作和安全性好等一系列優(yōu)點，越來越多地應(yīng)用于認知障礙的治療，但tDCS的療效卻未得到一致的效果，tDCS配合認知訓練是否更能改善PSCI認知功能及日常生活活動能力是一個熱門研究點。本研究旨在觀察tDCS配合認知訓練對PSCI認知功能及日常生活活動能力的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2019-07—2021-07 東莞市松山湖中心醫(yī)院康復醫(yī)學科及神經(jīng)內(nèi)科收治的卒中后認知障礙患者96 例（均為缺血性卒中），按照隨機方法分為A、B、C 3 組，試驗過程中脫落2 例（1 例出現(xiàn)再次卒中，1例提前出院），均為A組病例。A組采用tDCS 刺激治療，B 組采用常規(guī)認知訓練干預治療，C組采用tDCS 刺激治療的同時配合認知訓練干預治療。3 組患者的性別、年齡、病程等一般資料見表1，經(jīng)統(tǒng)計學分析無顯著性差異。

表1 3組一般資料比較 ［例（%）］Table 1 Comparison of general data of the three groups ［n（%）］

納入標準：（1）經(jīng)CT或MR確診的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦卒中；（2）首次發(fā)病；（3）右利手；（4）生命體征平穩(wěn)；（5）無嚴重失語及認知功能障礙［簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state scale，MMSE）評分10～26分］，可配合記憶及認知專項檢測；（6）發(fā)病前無認知功能障礙；（7）年齡<70歲；（8）簽署知情同意書。

排除標準：（1）多次發(fā)病的腦卒中；（2）有頭顱手術(shù)史；（3）顱內(nèi)感染；（4）有明顯的精神障礙；（5）有tDCS 治療禁忌證；（6）癲癇；（7）嚴重的認知功能障礙；（8）其他原因不能配合臨床檢查。

3組患者干預前MMSE、蒙特利爾認知評定量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index，MBI）及功能獨立性測量（functional independence measurement，F(xiàn)IM）評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 干預前3組MMSE、MoCA、FIM、MBI評分比較 （±s）Table 2 Comparison of MMSE，MoCA，F(xiàn)IM，and MBI among the three groups before intervention （±s）

表2 干預前3組MMSE、MoCA、FIM、MBI評分比較 （±s）Table 2 Comparison of MMSE，MoCA，F(xiàn)IM，and MBI among the three groups before intervention （±s）

注：MMSE、MoCA、FIM、MBI干預前比較，P>0.05

指標MMSE評分/分MoCA評分/分FIM評分/分MBI評分/分A組18.73±3.99 13.57±4.48 89.97±9.94 51.17±15.63 B組19.69±3.87 15.19±4.51 91.5±10.63 56.41±18.85 C組18.53±3.57 14.34±3.67 89.59±7.45 52.66±11.84 F值0.835 1.138 0.366 0.925 P值0.437 0.325 0.695 0.400

1.2 治療方法3組患者均使用常規(guī)腦血管病二級預防藥物及常規(guī)的其他康復治療。認知訓練包括：（1）定向力訓練：向患者提問現(xiàn)在在哪里、哪一年、哪一日、上午、下午等，以及患者身體方位的前后左右、周圍環(huán)境中的人及物品的方位、空間距離等。（2）注意力訓練：向患者隨機講出一連串數(shù)字，然后讓患者跟著口頭復述，如果復述準確，再增加數(shù)字的位數(shù)，反復多次，成功后則可以進行一些簡單加減乘除訓練，逐漸提高任務(wù)的難度；刪除作業(yè)：在白紙上寫一連串的阿拉伯數(shù)字，要求患者將特定的某一個數(shù)字用筆刪除。（3）計算力訓練：主要是訓練患者的口算及筆算能力，先從10以內(nèi)的數(shù)字加減開始，逐漸發(fā)展到100 以下的數(shù)字加減乘除的練習。（4）視運動組織訓練：給患者看一些物品，讓患者說出物品的顏色、形狀、有什么作用，并且給予患者回應(yīng)。（5）記憶力訓練：給患者看一些圖片或者物品，要求其說出名稱后拿走，5 min讓患者回憶?；貞洸⒄f出每天在病房里看到些什么人和事，昨天早上吃了什么早餐，讓家屬把患者以往的照片和物品誘導患者回憶既往的各種經(jīng)歷。（6）訓練解決問題的能力：讓患者看畫有多種物品圖片的紙，讓患者對圖片進行分類及說出這些物品的共同特點，如香蕉-蘋果，自行車-汽車等，答案允許有多個，如香蕉-蘋果可以回答都是水果，都可以吃，味道都是甜的等。鼓勵患者適當參加一些文娛活動，如下棋、打撲克。

tDCS治療使用四川省智能電子實業(yè)有限公司生產(chǎn)的IS300型tDCS治療儀進行治療。采用10-20電極導聯(lián)系統(tǒng)進行定位。體表刺激位置：電極陽極刺激患側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），電極陰極刺激位于對側(cè)肩部。電流強度為1.0 mA，20 min/次，2次/d，每周5天，連續(xù)2周，總共20次。

1.3 評定指標以MMSE、MoCA、MBI及FIM作為評定指標，于治療前及治療2周后由經(jīng)過統(tǒng)一培訓并通過考核的康復治療師對3組患者進行療效評定。

認知功能評估：（1）MMSE 共30 道題，包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、言語能力五方面，每答對得1分，答錯得0分，滿分30分，正常評分標準：文盲≥17 分；小學≥20 分；初中及以上≥24分。（2）MoCA包括以下方面的評定：視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、計算、語言、抽象、定向，總分30分，如果受教育年限≤10 a 則加1 分，最高分為30分，≥26分為正常。

日常生活活動能力評定：（1）MBI 總分100 分，得分越高，獨立性越強，60 分以上提示生活基本可以自理。（2）FIM 可反映殘疾水平或需要幫助的量，也能評定認知功能障礙對于日常生活的影響。包括6個方面，總積分最高分為126分，最低分18分。126分，完全獨立；108～125 分，基本獨立；90～107 分，有條件的獨立或極輕度依賴；72～89 分，輕度依賴；54～71分，中度依賴；36～53分，重度依賴；19～35分，極重度依賴；18分，完全依賴。

1.4 統(tǒng)計學分析使用SPSS 22.0 軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示。組內(nèi)比較使用配對樣本t 檢驗。組間比較使用單因素方差分析。兩兩比較使用SNK。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

數(shù)據(jù)分析見表3、表4，干預前后評定指標分值比較見圖1～4。

表3 3組MMSE、MoCA、FIM、MBI評分干預前后比較 （±s）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，F(xiàn)IM，MBI before and after intervention in three groups （±s）

表3 3組MMSE、MoCA、FIM、MBI評分干預前后比較 （±s）Table 3 Comparison of MMSE，MoCA，F(xiàn)IM，MBI before and after intervention in three groups （±s）

指標MMSE評分/分MoCA評分/分FIM評分/分MBI評分/分干預前干預后t值P值干預前干預后t值P值干預前干預后t值P值干預前干預后t值P值A(chǔ)組18.73±3.99 22.93±4.23 17.381＜0.001 13.57±4.48 17.27±5.15 15.091＜0.001 89.97±9.94 102.5±8.75 21.083＜0.001 51.17±15.63 65.83±15.15 14.447＜0.001 B組19.69±3.87 23.75±3.21 7.364＜0.001 15.19±4.51 18.22±4.71 15.294＜0.001 91.5±10.63 103.31±10.19 11.928＜0.001 56.41±18.85 69.22±17.42 10.996＜0.001 C組18.53±3.57 25.59±2.2 12.976＜0.001 14.34±3.67 20.53±2.5 10.202＜0.001 89.59±7.45 108.03±6.78 9.794＜0.001 52.66±11.84 76.56±9.28 10.998＜0.001

表4 干預后3組MMSE、MoCA、FIM、MBI比較 （±s）Table 4 Comparison of MMSE，MoCA，F(xiàn)IM，MBI in three groups after intervention （±s）

表4 干預后3組MMSE、MoCA、FIM、MBI比較 （±s）Table 4 Comparison of MMSE，MoCA，F(xiàn)IM，MBI in three groups after intervention （±s）

指標MMSE評分/分MoCA評分/分FIM評分/分MBI評分/分A組22.93±4.23 17.27±5.15 102.5±8.75 65.83±15.15 B組23.75±3.21 18.22±4.71 103.31±10.19 69.22±17.42 C組25.59±2.2 20.53±2.5 108.03±6.78 76.56±9.28 F值5.339 4.865 3.722 4.567 P值0.006 0.010 0.028 0.013

2.1 tDCS 對認知功能的影響tDCS 對患者MMSE及MoCA評分的影響，組內(nèi)比較：與治療前相比，3組患者治療后MMSE 及MoCA 評分均顯著提高（P＜0.01）。組間比較：治療前3組患者的MMSE及MoCA評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），MMSE、MoCA 治療后在3 組間整體差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），經(jīng)兩兩比較，B組和C組、A組和C組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），A 組和B 組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 tDCS 對患者日常生活活動能力的影響組內(nèi)比較：3組患者治療后的MBI及FIM評分均較治療前明顯提高（P＜0.01）。組間比較：治療前3 組患者MBI 及FIM 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后與治療前相比，3組患者MBI及FIM評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。經(jīng)兩兩比較，B 組和C 組、A 組和C 組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），A 組和B 組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

腦卒中后認知障礙是腦卒中最常見的并發(fā)癥之一。經(jīng)顱直流電刺激是一種無創(chuàng)性調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)特定區(qū)域神經(jīng)元活動的技術(shù)，自20 世紀末期開始研究以來，越來越受到腦認知科學的重視，現(xiàn)已被公認為是極具潛力的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，相對于其他的神經(jīng)治療技術(shù)（如經(jīng)顱磁刺激），tDCS具有價格較便宜、容易攜帶、方便操作和安全性好等一系列優(yōu)點［11-13］，在康復醫(yī)學及神經(jīng)病學等認知障礙康復治療方面得到越來越廣泛的研究及應(yīng)用［14-15］。

目前認為tDCS的作用機制是通過改變神經(jīng)元的靜息膜電位影響大腦皮質(zhì)的興奮性。目前為止大多數(shù)研究認為陽極tDCS可以使神經(jīng)元發(fā)生去極化，從而神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位的閾值下降，引起大腦的興奮性增強［16］；陰極tDCS則可以促進神經(jīng)元超極化，進行使神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位的閾值升高，降低大腦皮質(zhì)的興奮性［17］。刺激的直接效應(yīng)可能是由于跨膜載體蛋白的改變引起的離子濃度的局部變化和H+濃度的變化，繼發(fā)于水解，由暴露于恒定電流場引起［18］。

tDCS 除了可以改變大腦皮質(zhì)的興奮性，還可以產(chǎn)生一定時長的后效應(yīng)。國外有研究認為，此類后效應(yīng)的發(fā)生和NMDA、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的功能受到影響，進而波及LTP/LTD 有關(guān)［19-20］。有學者研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 的突觸可塑性變化，與星形細胞鈣離子濃度變化有關(guān)［21］。也有學者認為，tDCS 也可以從大腦網(wǎng)絡(luò)層面上改變大腦皮質(zhì)的興奮性［22］。還有學者［3］研究后發(fā)現(xiàn)，左側(cè)大腦前額葉tDCS 刺激后可增加右側(cè)靜息腦血流量，從而改善認知功能。也有學者［23］認為tDCS 刺激改善記憶與默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）內(nèi)的連接性增加有關(guān)，真刺激與接受假刺激者相比，接受額外陽極tDCS 的參與者的這種增加更高。刺激目標（感興趣區(qū)域：顳中回、右側(cè)顳枕部）和DMN（感興趣區(qū)域：DMN的后扣帶回皮層）之間的ROI到ROI功能連接在陽極tDCS中顯示出更高的功能連接增加，與整個隊列的假刺激條件相比，即刺激目標和DMN之間的功能耦合的神經(jīng)元調(diào)制可能是老年人tDCS伴隨記憶增強的機制之一。

有學者從腦電圖方面觀察研究tDCS治療認知障礙的作用機制，tDCS以電流強度2 mA在背外側(cè)前額葉皮層治療30 min，治療前后進行腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)，tDCS治療后腦電圖慢波活動減少，認為tDCS 通過減少腦慢波活動治療認知障礙［24］。對雄性小鼠動物研究顯示，在左側(cè)前額葉tDCS 電流強度為2 mA，20 min/次，連續(xù)3 d，并進行記憶訓練，發(fā)現(xiàn)陰極和陽極tDCS 都顯著改善了記憶并增加了左側(cè)前額葉中的P-mTOR/mTOR水平，認為左側(cè)前額葉的陰極和陽極tDCS改善了記憶，并改變了前額葉皮層可塑性相關(guān)基因的表達［25］。

本研究以PSCI患者作為研究對象，采用tDCS配合認知訓練治療方案與單獨采用tDCS方案及單獨認知訓練治療方案進行對比，結(jié)果顯示，3 種方案均能提高PSCI 患者的認知功能及日常生活活動能力，但采用tDCS 配合認知訓練治療方案治療PSCI 患者更有優(yōu)勢，與國外一些研究結(jié)果一致［26］。

分析其主要可能機制：（1）tDCS改變神經(jīng)元的靜息膜電位，影響大腦皮質(zhì)的興奮性，引起大腦的興奮性增強，跨膜載體蛋白的改變引起的各種離子濃度的局部變化和H+離子濃度的變化，改善大腦內(nèi)環(huán)境，促進腦功能重塑，從而改善認知功能。（2）tDCS 產(chǎn)生一定時長的后效應(yīng)，影響神經(jīng)遞質(zhì)，改善神經(jīng)信號傳遞，大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)連接性增強，促進神經(jīng)修復，從而改善腦功能。（3）tDCS 可以增加靜息腦血流量，改善微循環(huán)，增加大腦血氧水平，增加血氧彌散率，改善局部腦區(qū)缺氧，促進腦組織水腫消退及吸收，從而促進腦功能恢復，改善認知功能及日常生活活動能力。

無論是經(jīng)顱直流電刺激還是認知訓練，都對卒中后患者認知功能及日常生活活動能力的恢復起促進作用，tDCS配合認知訓練對PSCI患者的認知功能及日常生活活動能力改善作用更為明顯。