腦小血管病總負荷與急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能惡化的相關性

蘇春賀 王 銘 周東楊 奚 志 張 續(xù) 楊霄鵬 白宏英

鄭州大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

腦小血管疾?。╟erebral small-vessel disease，CSVD）在人群中普遍存在，在老年人中尤為常見。CSVD可引起多種病變，如卒中、認知功能減退、阿爾茨海默病、運動障礙等，可通過CT 或MRI 掃描檢查。腦小血管?。╯mall vessel disease，SVD）在MRI上的影像學特征包括腔隙、白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH） 、腦 微 出 血（cerebral microbleeds，CMBs）和擴大的血管周間隙（enlarged perivascular space，EPVS）［1］。CSVD 的影像標志物經(jīng)常同時出現(xiàn)或相繼出現(xiàn)，可因SVD病變增加而加劇，進一步導致大腦皮質(zhì)或腦干繼發(fā)性變性，因此CSVD應被視為全腦疾?。?］。與單獨的生物標志物相比，引入CSVD 負荷總評分可以更好地估算腦部損傷程度。相關報道顯示，CSVD負荷總評分被認為是卒中的不良預后指標［3］，早期神經(jīng)功能惡化（early neurologic deterioration，END）作為缺血性腦卒中患者預后不良的主要因素之一，給患者及其家庭帶來巨大的負擔。因此，通過積極探索急性腦梗死END 的影響因素以及CSVD 與急性腦梗死END 的關系，了解影響功能預后的因素在卒中患者臨床管理中非常有價值，并可能有助于指導康復策略以改善預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018-07-01—2021-03-31 鄭州大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科腦梗死患者150例，按照是否發(fā)生END分為非END組（82例）和END組（68例）。END的定義為入院后7 d內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院 卒 中 量 表［4］（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）≥2 分。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［5］關于急性腦梗死的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 證實；（2）發(fā)病時間<24 h；（3）年齡>18歲。排除標準：（1）腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、短暫性腦缺血發(fā)作患者；（2）有任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者，如帕金森病、腦積水或癡呆；（3）合并重要器官、臟器衰竭者；（4）接受溶栓或血管內(nèi)治療者；（5）臨床資料不完整者。

1.2 臨床基線資料收集入組患者的基本資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心?。?；臨床指標：次日檢驗指標［空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）］及入院時NIHSS評分。

1.3 影像學資料患者入院后行頭顱MRI 檢查，采用德國西門子Skyra 3.0T超導型磁共振儀，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR 成像、DWI 及SWI。腦小血管總負擔評分：（1）腔梗灶≥1 個，計1 分；（2）WMH Fazekas 評分嚴重程度得分為3（達到深白質(zhì)的不規(guī)則高信號）和（或）深WMH Fazekas 得分為2 或3（融合高信號），計1 分；（3）中度至重度EPVS，即基底節(jié)EPVS≥11個，計1分；（4）存在微出血灶，計1分。累計上述得分即為CSVD 總負荷評分，范圍0～4 分。評估由一名神經(jīng)科醫(yī)師和一名不了解本研究的影像醫(yī)師進行，如有分歧或意見不統(tǒng)一，由兩人協(xié)商確定。

1.4 統(tǒng)計學方法運用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較用兩獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布，用M（Q1，Q3）表示，組間比較用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較用卡方檢驗。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，從而篩選出END的獨立危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組基礎資料比較非END 組與END 組比較，年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、血脂四項比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。END 組空腹血糖、Hcy、NIHSS 評分均高于非END組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組一般臨床資料對比Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 2 組CSVD 影像學特征比較2 組患者腔隙性梗死、CMBs 比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），END組WHM、EPVS 及CSVD 總負荷評分高于非END 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析以發(fā)生END為因變量，以空腹血糖、Hcy、NIHSS評分、CSVD總負荷評分為自變量，進行發(fā)生END 的多因素Logistic 回歸分析，結果提示，Hcy、NIHSS評分、CSVD總負荷評分為發(fā)生END 的危險因素，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 END發(fā)生的危險因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors for END

3 討論

急性缺血性腦卒中是中國居民死亡和發(fā)病的主要原因。在中國，每年約有200萬人患卒中。卒中相關殘疾和死亡的后果在個人和社會層面都具有重大意義，急性腦梗死后神經(jīng)功能的惡化加劇了不良后果［6］。END是卒中后3個月和1 a不良預后的獨立預測因子［7］。因此，END的研究可能有助于改善卒中患者預后，其中，在缺血性腦卒中患者的MRI上經(jīng)常觀察到腦小血管疾病。越來越多的證據(jù)表明，CSVD與卒中的發(fā)生、復發(fā)和血管性認知障礙有關［8］。此外，CSVD 預示著缺血性腦卒中的不良功能預后［9］。因此，研究急性腦梗死END 與CSVD 之間的關系具有重要意義。

本研究中急性腦梗死患者年齡、性別、生活習慣、既往病史等與END 發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義。年齡、性別通常不是END的重要危險因素，盡管在一些研究中年齡被認為是END 的危險因素［10］，但此次研究尚未發(fā)現(xiàn)。單因素分析中入院空腹血糖對END的發(fā)生差異有統(tǒng)計學意義。入組患者中約1/3 的腦卒中患者入院時出現(xiàn)高血糖，與缺血性腦卒中不良結局相關，高血糖的有害作用歸因于厭氧性糖酵解繼發(fā)的組織酸中毒、乳酸性酸中毒、自由基的產(chǎn)生、血-腦屏障的破壞、腦水腫的發(fā)展以及出血性轉(zhuǎn)化的風險增加［11］。血糖可能是卒中更嚴重的標志［12］。目前尚不清楚急性腦卒中患者高血糖的治療是否對患者預后有益。近期KWON 等［13］發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平升高與END 顯著相關，同時同型半胱氨酸水平對急性腦卒中患者的預后有預測價值，與本研究結論基本一致。入院初始NIHSS評分是END發(fā)生的獨立危險因素，在其他研究中也發(fā)現(xiàn)類似的預測因素［14］，通常使用NIHSS初始評分評估腦卒中后神經(jīng)功能缺損的基線［15］，與END 的發(fā)病有關。本研究結果與之前的研究結果一致。

CSVD是一種主要影響老年人的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要影像特征由腔隙、CMBs、WMH、EPVS 組成。CSVD影像標志通常同時出現(xiàn)在單個患者中。因此，CSVD 標志的累積效應值得關注，一個簡單的CSVD總評分已經(jīng)提出和驗證，并由其反映全腦的損傷程度［16］。目前CSVD 各個影像特征對END 影響爭論不一，其相互作用值得進一步探討。GIWA等［17］研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性梗死的一個重要病理機制是內(nèi)皮功能障礙，導致受影響血管的血管收縮、炎癥和增殖。腔隙性梗死患者的內(nèi)皮細胞激活的循環(huán)標志物，即細胞間黏附分子-1（ICAM）、血栓調(diào)節(jié)蛋白和IL-6升高，各種炎癥因子可能進一步加重腦血管損傷［18］，因此，其可能與缺血性腦卒中的預后有關。本研究發(fā)現(xiàn)，END 組WHM 高于非END 組。KANG 等［19］的系統(tǒng)評價和薈萃分析得出，腦白質(zhì)高信號預示著卒中、癡呆和死亡的風險增加。因此，當腦白質(zhì)高信號被確定為診斷研究的一部分時，腦血管事件的風險增加，并支持將其用作研究中的中間標志物，與本研究結果大致相同。研究表明，更多的EPVS與癡呆或認知功能惡化或高血壓的風險增加有關，對早期神經(jīng)功能惡化起預測作用［20］，與本研究結果大致相同。VERNOOIJ等［21］報道，大葉部位的CMBs會導致卒中死亡的風險增加，而其他位置會導致心血管死亡的負擔更大，多個CMBs的發(fā)生與所有卒中類型的較高風險比率相關，CMBs的存在可用于評估卒中患者的預后。

急性缺血性腦卒中后將CSVD 總負擔和早期神經(jīng)功能惡化聯(lián)系起來的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能涉及各種機制。但CSVD總負擔表示小血管損傷，慢性積累導致的腦部神經(jīng)功能下降，預先存在的CSVD 導致腦組織易感性的增加。關于急性腦梗死患者CSVD 總負荷對長期預后結局的影響多數(shù)報道存在預測價值，但對短期的神經(jīng)功能惡化相關研究尚存在不完善。

本研究存在一些局限性，首先，單中心、回顧性研究導致選擇偏倚，既往研究較少，循證醫(yī)學證據(jù)較少。其次，接受過溶栓或血管內(nèi)治療的患者被排除，這種選擇上的偏倚可能對結果產(chǎn)生一定的影響。最后，根據(jù)Fazekas 評分進行的定性評估不如根據(jù)WHM 的體積進行的定量評估精準［22］。盡管有這些限制，但本研究仍具有重要意義。

本研究表明，急性缺血性腦卒中患者CSVD總負擔與早期神經(jīng)功能惡化關系密切，在預測功能結局方面優(yōu)于單獨的CSVD影像標志?；贛RI的CSVD總負擔評估可能有助于早期識別功能轉(zhuǎn)歸不良的患者。建議醫(yī)護人員通過識別有較高神經(jīng)功能惡化后果風險的患者，利用CSVD 總負擔知識提供更好、更個性化的防治措施。