對比觀察不可逆電穿孔與射頻消融治療肝癌

李學(xué)達(dá)，楊莉莉，張 浩，劉國平，張 偉，李 偉，劉士鋒，王從曉，王 松，胡效坤

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)中心，山東 青島 266000)

肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一。射頻消融治療肝惡性結(jié)節(jié)可獲得幾乎等同于外科切除的效果，已廣泛用于臨床[1-2]，但對于毗鄰肝門區(qū)血管、膽管、心臟、膈肌或胃腸道等特殊部位的腫瘤，射頻消融易受“熱沉效應(yīng)”影響，損傷鄰近結(jié)構(gòu)的風(fēng)險較高，其治療后腫瘤局部殘留、復(fù)發(fā)[3-4]甚為常見。不可逆電穿孔(irreversible electroporation， IRE)消融為新興消融技術(shù)，通過瞬時在正負(fù)電極之間產(chǎn)生高壓突變陡脈沖電場而擊穿電極之間組織的細(xì)胞膜，在其表面形成不可逆的納米級微穿孔，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[5]；用于治療肝腫瘤可有效保留消融區(qū)血管、膽管等重要組織結(jié)構(gòu)及其功能而替代傳統(tǒng)物理消融，應(yīng)用前景廣闊[5]。本研究通過與射頻消融進(jìn)行隨機對比，觀察IRE消融治療肝癌的療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2019年4月—9月青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的48例肝癌患者，男37例、女11例，年齡31～70歲、平均(58.7±8.5)歲；以SAS 9.4統(tǒng)計軟件隨機將其均分為試驗組與對照組。試驗組男17例、女7例，年齡43～70歲、平均(60.0±8.9)歲；包括21例原發(fā)性肝癌、2例直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌及1例膽管癌肝轉(zhuǎn)移，共29處癌灶，平均直徑(23.64±8.51)mm；肝功能為Child A/B級。對照組男20例、女4例，年齡47～69歲、平均(57.6±8.1)歲；含22例原發(fā)性肝癌及直腸癌、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移各1例，共33處癌灶，平均直徑(19.14±8.39)mm；肝功能為Child A/B級。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②臨床和影像學(xué)診斷為肝癌，無肝外轉(zhuǎn)移及門靜脈侵犯；③腫瘤最大徑≤4 cm，癌灶數(shù)量≤3個；④術(shù)前美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)評分≤2分；⑤預(yù)計生存期>6個月；⑥拒絕外科手術(shù)；⑦術(shù)前相關(guān)實驗室檢查、增強CT/增強MR檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染性疾病、嚴(yán)重凝血功能障礙及嚴(yán)重的心、腦、肺等疾??；②心律失?；虬d癇病史；③6個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死；④體內(nèi)存在心臟起搏器或除顫器、電子設(shè)備與金屬零件；⑤不能耐受氣管插管全身麻醉。本研究經(jīng)院學(xué)術(shù)及倫理委員會審查并批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 IRE 消融 術(shù)前患者禁食12 h。行全身麻醉，予足量肌松藥，確保肌肉完全松弛，術(shù)中進(jìn)行肌松監(jiān)測及心電同步監(jiān)測。以GE Optima620 CT掃描儀作為引導(dǎo)設(shè)備引導(dǎo)穿刺，于每個消融部位排布2～4支電極針并確保其平行排列。采用YTL-GM01高壓陡脈沖治療儀(天津市鷹泰利安康醫(yī)療科技有限責(zé)任公司)進(jìn)行消融，電壓3 000 V，根據(jù)癌灶大小選擇10～60組輸出脈沖。消融結(jié)束后經(jīng)肘靜脈以3 ml/s流率注射80 ml碘海醇對比劑行增強CT掃描，評估消融范圍，確保癌灶完全消融，觀察消融區(qū)改變及并發(fā)癥等(圖1)。

圖1 試驗組患者，男，64歲，肝癌 A、B.術(shù)前增強MRI示肝右葉腫瘤，長徑23 mm，鄰近2支門靜脈屬支，動脈期明顯強化(A)，門靜脈期強化消退(B)； C.術(shù)中于CT引導(dǎo)下穿刺，以2支電極針進(jìn)行消融，消融電壓為3 000 V，共計輸出21組脈沖； D.消融后即刻行增強CT圖示消融范圍超過腫瘤邊界1 cm； E.術(shù)后7天增強MRI示腫瘤無明顯強化，消融區(qū)周邊見環(huán)形延遲強化信號，鄰近門靜脈屬支無異常； F.術(shù)后30天增強MRI示消融區(qū)較前縮小，內(nèi)無明顯強化，消融區(qū)周邊仍見環(huán)形延遲強化信號； G.術(shù)后90天增強MRI示消融區(qū)無明顯強化，范圍較前明顯縮小，周邊異常延遲強化環(huán)消失 (箭示腫瘤/消融區(qū))

1.2.2 射頻消融 經(jīng)CT掃描確定皮膚穿刺點及進(jìn)針路徑后，以2%利多卡因行局部麻醉。采用Covidien llc CTRF 220射頻消融系統(tǒng)，于CT引導(dǎo)下行射頻消融；對多發(fā)癌灶逐一予以消融，對較大癌灶行多點穿刺消融。術(shù)后行增強CT掃描，明確消融范圍，觀察有無并發(fā)癥。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療成功率、術(shù)中嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥；②實驗室相關(guān)指標(biāo)，術(shù)后7天、30天檢測肝功能變化；③術(shù)后嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥，記錄術(shù)后30天內(nèi)治療相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥，參照美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute common toxicity criteria， NCI-CTC)3.0[6]進(jìn)行分級。

于術(shù)后7、30及90天行增強MR檢查，觀察動脈期目標(biāo)癌灶顯影范圍，應(yīng)用改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors disease， mRECIST)[7]評價治療效果：目標(biāo)癌灶消失為完全緩解(complete response disase， CR)，直徑總和縮小≥30%為部分緩解(partial response， PR)，直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(progressive disease， PD)，癌灶縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD為疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)；總緩解率(overall response rate， ORR)=CR+PR；疾病控制率(disease control rate， DCR)=CR+PR+SD。對多發(fā)癌灶患者，針對較差進(jìn)行評價并記為最終結(jié)果；計算術(shù)后7天腫瘤消融成功率，以無影像學(xué)可見殘留腫瘤為完全消融，腫瘤消融成功率=完全消融癌灶數(shù)/治療總癌灶數(shù)×100%；以無影像學(xué)可見腫瘤肝內(nèi)復(fù)發(fā)為無復(fù)發(fā)，計算術(shù)后30、90天腫瘤局部無復(fù)發(fā)率，局部無復(fù)發(fā)率=無復(fù)發(fā)癌灶數(shù)/治療總癌灶數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。以t檢驗比較組間年齡。以頻數(shù)及百分率表示計數(shù)資料，采用Fisher精確概率法比較組間性別、腫瘤消融成功率及局部無復(fù)發(fā)率等差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

組間患者性別(P=0.740)、年齡(t=-1.16，P=0.252)及癌灶直徑(t=-0.702，P=0.486)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1 治療安全性

2.1.1 術(shù)中安全性 試驗組24例，其中14處癌灶位于特殊部位，即鄰近膈肌、膽囊、肝門區(qū)膽管或血管，均于全身麻醉下順利完成IRE消融，未見心律失常、血壓變化等嚴(yán)重不良反應(yīng)；1例于術(shù)后接受增強CT檢查時，因?qū)Ρ葎﹪?yán)重過敏導(dǎo)致過敏性休克而死亡；治療成功率為100%(23/23)。對照組24例，包括10處特殊部位癌灶，均于局部麻醉下順利完成射頻消融，術(shù)中無嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥，治療成功率100%(24/24)。

2.1.2 實驗室指標(biāo) 試驗組11例、對照組9例出現(xiàn)肝功能一過性損傷，術(shù)后7天谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2倍以上，經(jīng)對癥保肝治療后，術(shù)后30天復(fù)查肝功能均恢復(fù)至正常。

2.1.3 術(shù)后不良反應(yīng) 試驗組4例(4/23，17.39%)出現(xiàn)2級不良反應(yīng)，包括胸腔積液2例、腹痛及發(fā)熱各1例；對照組9例(9/24，37.50%)出現(xiàn)2級不良反應(yīng)，包括腹痛8例、嘔吐1例，經(jīng)對癥治療后均完全緩解。2組均未發(fā)生治療相關(guān)3～4級嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

2.2 療效評價 對試驗組23例共以IRE治療28處癌灶，術(shù)后7天，27處(27/28，96.43%)癌灶完全滅活，1處邊緣殘余活性，即22例CR、1例PR；術(shù)后30天，27處(27/28，96.43%)癌灶完全滅活，1處癌灶殘余活性無變化，即22例CR、1例SD；術(shù)后90天，25處(25/28，89.29%)癌灶完全滅活，1處殘余活性增大，2處局部復(fù)發(fā)，即20例CR、3例PD。

對照組24例共33處肝內(nèi)癌灶，射頻消融治療后7天，32處(32/33，96.97%)完全滅活、1處仍殘余活性，即23例CR、1例PR；術(shù)后30天，31處(31/33，93.94%)肝內(nèi)癌灶無復(fù)發(fā)(其中1例肝內(nèi)病灶完全滅活但出現(xiàn)髂骨轉(zhuǎn)移)，1處殘余活性無變化，1處直腸癌肝轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)，即21例CR、2例PD、1例SD；術(shù)后90天，30處(30/33，90.91%)肝內(nèi)癌灶無復(fù)發(fā)(其中1例肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)癌灶，1例出現(xiàn)髂骨轉(zhuǎn)移灶)，1處癌灶殘余活性增大，2處局部復(fù)發(fā)，即19例CR、5例PD。

術(shù)后7天腫瘤消融成功率、術(shù)后30天及90天局部無復(fù)發(fā)率組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后各時間點ORR、DCR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

3 討論

IRE消融治療肝癌的安全性及有效性已為國內(nèi)外臨床研究[8-9]結(jié)果所證實，其技術(shù)成功率達(dá)93%，局部復(fù)發(fā)率5%，肝功能較差患者亦可耐受，術(shù)后不良反應(yīng)主要為腹痛、胸腹腔積液、發(fā)熱及肝功能一過性損傷等。NIESSEN等[10]以IRE消融治療肝癌，術(shù)后6周完全消融率達(dá)95.4%，術(shù)后3、6及12個月腫瘤無復(fù)發(fā)生存率分別為87.4%、78.4%及74.8%，但重度并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)11.5%，主要包括肝膿腫、門靜脈血栓、腹腔大出血及心血管相關(guān)并發(fā)癥等。本研究1例試驗組患者死于對比劑過敏，其余患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，IRE消融治療腫瘤成功率96.43%，術(shù)后30、90天局部無復(fù)發(fā)率分別為96.43%、89.29%，與對照組無顯著差異，提示IRE消融治療肝癌安全性較高，療效與射頻消融相當(dāng)。

影響IRE消融療效的因素較多，腫瘤大小及位置均為主要影響因素[9]。準(zhǔn)確穿刺定位及確定有效消融范圍是保證局部完全消融的關(guān)鍵。根據(jù)術(shù)前CT圖像，結(jié)合多層面重建圖像，盡量使電極針之間相互平行，可避免因電場分布不均而影響消融效果[11]；消融后即時行增強CT掃描有助于明確實際消融邊界，確保消融范圍超過腫瘤邊界1 cm以上，避免腫瘤殘留。CHENG等[12]采用IRE消融治療特殊部位肝癌，成功率達(dá)91.4%，且未出現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究試驗組共14處、對照組共10處癌灶位于特殊部位，獲益于術(shù)中合理選擇消融參數(shù)及有效控制消融范圍，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥。試驗組1處癌灶鄰近膈肌及右肝靜脈，術(shù)后殘余活性并出現(xiàn)中量胸腔積液，其余癌灶均獲得完全滅活；對照組1處特殊部位癌灶術(shù)后7天殘余活性、1處術(shù)后90天復(fù)發(fā)。腫瘤位于特殊部位仍是影響消融治療效果的重要因素。

綜上，IRE消融治療肝癌安全可靠、療效明確，結(jié)合全身靜脈麻醉及有效肌松藥治療，可顯著降低手術(shù)風(fēng)險；局部腫瘤控制效果與射頻消融治療相當(dāng)，可作為替代方案，針對特殊部位腫瘤優(yōu)勢明顯。但本研究樣本量有限，且1～2級不良反應(yīng)個體差異較大，故未對2級不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，有待進(jìn)一步觀察。