不同時間窗高壓氧治療急性腦梗死的療效

焦逸飛 李 娜 龍 超

解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)，江蘇 常州 213003

急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）是指供血動脈狹窄或閉塞導(dǎo)致腦供血不足引起的腦組織壞死。ACI 起病急驟，常在睡眠或安靜休息時發(fā)病，主要癥狀包括吞咽困難、偏癱、頭痛、語言障礙等，嚴重者可出現(xiàn)昏迷癥狀，隨著疾病進展可伴心力衰竭、腦疝等并發(fā)癥，嚴重威脅患者的生命健康［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究［2-3］表明，高血壓、高血糖、高血脂等均是動脈產(chǎn)生粥樣硬化的高危因素，高血壓可增加血管壁壓力及沖擊力，損傷血管內(nèi)皮功能，促進分泌血管活性物質(zhì)，產(chǎn)生結(jié)締組織增生，改變血管結(jié)構(gòu)。高血糖促使機體產(chǎn)生糖基化終產(chǎn)物，導(dǎo)致組織缺氧，釋放大量乳酸及氧化自由基，誘發(fā)炎性應(yīng)激反應(yīng)及動脈粥樣硬化。血脂異?？稍黾友吼ざ龋毫鲃幼枇υ黾?，膽固醇脂、膽固醇含量增多，纖維帽內(nèi)的巨噬細胞吞噬胞外基質(zhì)，削弱纖維帽，分泌蛋白酶，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性破裂，導(dǎo)致腦組織缺血。此外，臨床研究［4］表明，ACI發(fā)生后細胞因子水平變化與氧化應(yīng)激損傷是加重腦損害的主要原因，抗氧化治療能夠有效減輕腦組織氧化應(yīng)激損傷，保護患者的神經(jīng)功能，但單純的抗自由基藥物與吸氧治療療效不佳。溶栓治療是ACI最有效的治療方法之一，但存在3 h時間窗的限制，并非所有患者均可及時行溶栓治療，因此臨床上對于大部分ACI患者主要采取抗血小板治療、降纖、腦保護等對癥處理，但對于患者遺留癱瘓、失語等腦梗死并發(fā)癥無較好的防治效果。高壓氧療法是治療腦部疾病的一種有效方法，可通過多種機制改善ACI 患者腦組織缺氧與代謝水平，同時具備技術(shù)要求低、資源豐富的優(yōu)點，在空氣栓塞、一氧化碳中毒及其他腦部疾病中均有廣泛應(yīng)用。多項國內(nèi)外研究證實，其對于ACI 患者具有減輕炎性反應(yīng)、保護神經(jīng)、改善應(yīng)激反應(yīng)、恢復(fù)神經(jīng)功能具有較好的療效［5-6］。目前臨床上對于高壓氧療法最佳治療時間窗尚無定論，為規(guī)范應(yīng)用高壓氧療法治療ACI帶來一定的困難。動物實驗表明，對腦缺血大鼠6 h內(nèi)和24 h內(nèi)分別行高壓氧治療后大鼠缺血神經(jīng)元的氧供情況和空間記憶能力存在差異［7］，說明不同時間窗干預(yù)治療有不同的療效。本研究旨在比較高壓氧療法不同治療時間窗對ACI 患者療效的影響，為臨床上高壓氧治療時間的選取提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017-01—2020-12 就診于解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)經(jīng)臨床診斷與影像學(xué)檢查確診的120 例ACI 患者為研究對象，通過隨機數(shù)表法分為3 組各40 例。參照腦梗死治療指南，對照組接受常規(guī)治療，A組發(fā)病48 h內(nèi)在對照組基礎(chǔ)上行高壓氧治療，B組發(fā)病48 h～7 d內(nèi)在對照組基礎(chǔ)上接受高壓氧治療。本次研究經(jīng)院倫理委員會批準同意進行，3組患者一般資料比較均無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of three groups

1.2 入組標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中ACI的臨床診斷標(biāo)準，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；②首次發(fā)病、發(fā)病時間＜72 h 且病情穩(wěn)定者；③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分＞4分；④年齡18～80歲；⑤輕癥患者，能配合完成高壓氧治療前的評估檢查；⑥自愿參與本次研究并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準：①非動脈粥樣硬化性腦梗死；②接受支架置入或溶栓治療者；③伴短暫性腦出血、顱內(nèi)出血者；④高壓氧治療禁忌者，如多發(fā)胸骨骨折、氣胸、癲癇等；⑤意識障礙者。

1.3 方法對照組參照《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》給予降顱壓、調(diào)脂降糖、改善局部循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、抗凝治療等常規(guī)治療，A、B 組采用SHO/2200/7000 型多人氧艙行高壓氧治療，具體方法：壓力0.18～0.20 MPa，穩(wěn)壓后間斷式面罩吸氧，吸氧20 min 停吸5 min，吸氧模式共60 min，加壓15 min，勻速減壓20 min，氧艙內(nèi)總時間105 min，1次/d，連續(xù)治療10 次為1 個療程，共治療2 個療程，療程之間間隔1 d。

1.4 觀察指標(biāo)（1）神經(jīng)功能缺損程度評價：采用NIHSS 評分評估患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，評分越低提示神經(jīng)功能損傷越輕；（2）能量代謝指標(biāo)檢測：采用全自動生化分析儀（日立，7170A 型）檢測患者治療前后血清血糖（blood glucose，Glu）與乳酸（lactic acid，Lac）水平，采用生命體征監(jiān)護儀（邁瑞，VS600 型）監(jiān)測患者治療前后血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）；（3）生化指標(biāo)檢測：治療前后清晨抽取患者5 mL 空腹靜脈血，4 ℃3 000 r/min 離心10 min，取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測神經(jīng)功能指標(biāo)腦特異性蛋白（S100-β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），氧化應(yīng)激指標(biāo)谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（catalase，CAT），血清細胞因子巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-stimulating factorm-CFS，M-CFS）、氧 化 修 飾 低 密 度 脂 蛋 白（oxidized low-density lipoproteins，ox-LDL）、可溶性細胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平，采用硫代巴比妥比色法測定丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，化學(xué)比色法測定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，呈正態(tài)分布且方差齊，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析比較3組間各指標(biāo)，檢驗水準α=0.05，計數(shù)資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACI患者各時間點NIHSS評分比較治療前3組NIHSS 評分比較無顯著差異（P＞0.05）；治療1 個療程與2 個療程后，3 組NIHSS 評分均逐漸降低，NIHSS 評分比較存在顯著差異（P＜0.05），NIHSS 評分A組＜B組＜對照組。見表2。

表2 3組各時間點NIHSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NIHSS scores at different time points in three groups （scores，±s）

表2 3組各時間點NIHSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NIHSS scores at different time points in three groups （scores，±s）

注：與同期A組比較，aP＜0.05；與同期B組比較，bP＜0.05

組別A組B組對照組F值P值n 40 40 40治療前14.83±4.36 14.74±4.69 14.78±4.45 0.004 0.996 1個療程后6.24±3.23 7.86±3.39a 9.82±3.57ab 11.123＜0.001 2個療程后4.38±2.66 5.24±2.72 6.53±2.98ab 6.017＜0.001

2.2 3 組神經(jīng)功能指標(biāo)比較治療前3 組神經(jīng)功能指標(biāo)比較均無顯著差異（P＞0.05）；治療后3 組S100-β、NSE、GFAP水平與治療前比較均明顯降低，3組間比較存在顯著差異（P＜0.05），S100-β、NSE、GFAP水平A組＜B組＜對照組。見表3。

表3 3組神經(jīng)功能指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of neurological function indexes in three groups （±s）

表3 3組神經(jīng)功能指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of neurological function indexes in three groups （±s）

注：與同期A組比較，aP＜0.05；與同期B組比較，bP＜0.05

指標(biāo)n S100-β/（μg/L）治療后0.32±0.10 0.45±0.15a 0.61±0.14ab 48.599＜0.001 7.64±1.53 8.75±1.77a 10.58±1.89ab 29.239 0.000 0.62±0.27 0.84±0.31a 0.93±0.35a 10.470＜0.001 40 40 40 NSE/（μg/L）40 40 40 GFAP/（ng/L）組別A組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值40 40 40治療前1.03±0.18 1.05±0.23 1.03±0.21 0.124 0.884 14.04±2.15 13.97±2.11 13.84±2.06 0.093 0.911 1.34±0.50 1.36±0.49 1.39±0.53 0.099 0.906

2.3 3 組能量代謝指標(biāo)比較治療前3 組能量代謝指標(biāo)比較均無顯著差異（P＞0.05）；治療后3 組間能量代謝指標(biāo)比較存在顯著差異（P＜0.05），3 組Glu、Lac 水平與治療前比較均明顯降低，且A 組＜B 組＜對照組，SaO2與治療前相比均明顯升高，且A 組＞B組＞對照組。見表4。

表4 3組能量代謝指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of energy metabolism indexes in three groups （±s）

表4 3組能量代謝指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of energy metabolism indexes in three groups （±s）

注：與同期A組比較，aP＜0.05；與同期B組比較，bP＜0.05

指標(biāo)n Glu/（mmol/L）組別A組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值40 40 40 SaO2/%40 40 40 Lac/（mmol/L）40 40 40治療前7.95±2.88 7.64±2.69 7.81±2.76 0.125 0.883 74.62±13.59 73.54±13.62 71.93±12.96 0.409 0.666 7.48±3.89 7.94±3.62 7.65±3.82 0.152 0.860治療后3.74±2.83 4.42±2.54 5.94±2.33ab 7.655＜0.001 99.06±14.63 91.72±15.06a 83.56±13.88ab 11.388＜0.001 3.68±2.41 4.42±2.53 5.56±2.68a 5.551 0.005

2.4 3 組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較治療前3 組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較均無顯著差異（P＞0.05）；治療后3 組間氧化應(yīng)激指標(biāo)比較存在顯著差異（P＜0.05），3 組GSH-Px、SOD、CAT水平與治療前比較均明顯升高且A組＞B組＞對照組，MDA與治療前相比均明顯降低且A組＜B組＜對照組。見表5。

表5 3組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 （±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indicators in three groups （±s）

表5 3組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 （±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indicators in three groups （±s）

注：與同期A組比較，aP＜0.05；與同期B組比較，bP＜0.05

指標(biāo)n GSH-Px/（g/L）40 40 40 MDA/（mmol/L）40 40 40 SOD/（U/L）40 40 40 CAT/（U/mL）組別A組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值40 40 40治療前87.24±13.21 86.19±12.94 88.63±14.05 0.333 0.717 10.05±2.84 10.14±2.78 10.08±2.83 0.011 0.989 40.25±4.29 40.86±4.31 40.74±4.33 0.225 0.799 4.25±0.59 4.27±0.48 4.21±0.44 0.145 0.865治療后149.26±13.08 134.72±13.65a 118.97±14.83ab 47.700＜0.001 5.89±2.17 6.73±2.04 7.22±2.15a 4.024 0.020 66.53±5.27 59.74±5.42a 52.26±5.39ab 70.924＜0.001 8.04±0.67 6.78±0.71a 5.29±0.63ab 168.460＜0.001

2.5 3 組血清細胞因子水平比較治療前3 組血清細胞因子水平比較均無顯著差異（P＞0.05）；治療后3組M-CSF、ox-LDL、sICAM-1水平與治療前比較均明顯降低，3 組間比較存在顯著差異（P＜0.05），血清M-CSF、ox-LDL、sICAM-1 水平A 組＜B 組＜對照組。見表6。

表6 3組血清細胞因子水平比較 （±s，μg/L）Table 6 Comparison of serum cytokine levels in three groups （±s，μg/L）

表6 3組血清細胞因子水平比較 （±s，μg/L）Table 6 Comparison of serum cytokine levels in three groups （±s，μg/L）

注：與同期A組比較，aP＜0.05；與同期B組比較，bP＜0.05

細胞因子n M-CSF 40 40 40 ox-LDL 40 40 40 sICAM-1治療后625.27±188.42 704.76±192.81 763.82±207.53a 5.011 0.008 242.87±70.48 276.71±73.64a 349.16±77.39ab 21.602＜0.001 536.58±141.54 614.73±162.97a 682.27±166.73a 8.575＜0.001組別A組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值A(chǔ)組B組對照組F值P值40 40 40治療前940.57±258.94 945.81±259.73 947.62±262.41 0.008 0.992 458.26±81.94 455.24±82.15 452.84±80.93 0.044 0.957 884.57±173.64 875.92±171.85 876.48±170.90 0.032 0.969

3 討論

腦是人體能量代謝最活躍的器官，對缺血、缺氧極為敏感。ACI發(fā)生后，缺血、缺氧導(dǎo)致溶酶體、線粒體、神經(jīng)細胞膜功能與結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，無氧代謝導(dǎo)致血糖水平升高、乳酸大量堆積，Lac 中H+堆積會激活Na+-H+交換，導(dǎo)致Na+在腦細胞內(nèi)大量堆積引起細胞腫脹。Na+堆積又能激活Na+-Ca2+交換引起Ca2+超載加重神經(jīng)細胞損傷［8-9］。由于腦供血、供氧阻礙，腦內(nèi)ATP 快速消耗，細胞膜通透性會發(fā)生變化引起電解質(zhì)紊亂。一方面，無氧糖酵解加強抑制線粒體活性，減少腦組織能量供給，同時Lac堆積可引起組織酸中毒，進一步加重滲透性水腫；另一方面，Ca2+超載與大量自由基生成可加重腦組織氧化應(yīng)激損傷［10］，可見改善ACI 的關(guān)鍵在于改善腦組織缺血、缺氧狀態(tài)。高壓氧治療在ACI 中研究較多，報道［11-12］指出，高壓氧治療可提高紅細胞聚集指數(shù)、抑制Lac 分泌、減少無氧代謝，起到抑制腦水腫擴散、挽救瀕死腦細胞、改善患者臨床癥狀的效果。ROSARIO等［13］認為高壓氧具有α-腎上腺素樣的作用，可以促進血管收縮，緩解腦水腫。雖然ACI患者腦供血量減少但通過高壓氧治療進入患者腦組織的氧量增加，因此，患者SaO2顯著增加。供氧量增加后無氧代謝受到抑制，有氧代謝反應(yīng)可釋放大量ATP 并減少Na+-H+、Na+-Ca2+交換、調(diào)節(jié)細胞膜通透性，從而減輕神經(jīng)功能損傷。SIMSEK等［14］研究表明，有氧氧化反應(yīng)增多將終止無氧酵解，血清中Lac、Glu水平也會隨之下降。本研究表明，治療后A、B 組Glu、Lac 水平均顯著下降，SaO2顯著升高，提示高壓氧治療可通過增加ACI 患者SaO2從而增加有氧代謝減少無氧代謝，繼而減少神經(jīng)細胞損傷，改善患者的疾病癥狀。

氧化應(yīng)激損傷是造成ACI神經(jīng)損傷的主要原因之一，主要表現(xiàn)為氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物MDA 水平增加，SOD、GSH-Px、CAT等抗氧化酶活性降低，腦組織中不飽和脂肪酸與自由基發(fā)生反應(yīng)并增加細胞膜通透性，加重神經(jīng)功能損害。高壓氧治療可有效改善ACI患者腦組織缺氧情況，恢復(fù)氧化-抗氧化系統(tǒng)平衡，減輕腦組織氧化應(yīng)激損傷。本研究表明，治療后A、B 組患者SOD、GSH-Px、CAT 水平顯著提高，MDA水平顯著降低，提示高壓氧治療可有效減輕腦組織氧化應(yīng)激損傷，為神經(jīng)損傷恢復(fù)提供有利條件。神經(jīng)功能指標(biāo)可反映患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，在預(yù)測ACI患者疾病預(yù)后中具有重要的參考價值。S100-β蛋白在腦組織中含量較高，NSE 主要分布于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞與神經(jīng)元內(nèi)，通常情況下其在血液中含量較低，ACI 發(fā)生后細胞膜通透性發(fā)生改變，大量S100-β、NSE釋放到血液中導(dǎo)致其含量顯著升高并加劇腦組織損傷。GFAP是具有營養(yǎng)與神經(jīng)保護作用的蛋白，ACI發(fā)生后其含量會顯著升高。本研究表明，治療后A、B 組血清S100-β、NSE、GFAP 水平均顯著下降，提示高壓氧治療可減輕神經(jīng)功能損傷，促進神經(jīng)損傷恢復(fù)。ACI 發(fā)生后，部分細胞因子也參與腦損害過程。M-CSF 是血小板黏附相關(guān)因子，在腦動脈硬化過程中起到提高血小板表達活性、促進血小板黏附的作用。ox-LDL 是動脈粥樣硬化相關(guān)因子，具有較強的細胞毒性，在推動動脈粥樣硬化進程中具有重要作用。sICAM-1是參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的細胞因子，機體缺血、缺氧時，其在血清中的含量顯著上調(diào)，可作為判斷組織損傷的可靠依據(jù)。WU 等［15］研究指出，高壓氧治療可降低血小板聚集力并抑制5-羥色胺的釋放，改善腦組織微循環(huán)，降低血清M-CSF、ox-LDL 含量，同時可以穩(wěn)定中性粒細胞并調(diào)節(jié)血-腦屏障通透性、減輕機體炎癥反應(yīng)，降低血清sICAM-1含量。本研 究 表 明，治 療 后A、B 組 血 清M-CSF、ox-LDL、sICAM-1水平均顯著下降，與WU等［15］報道相似，提示高壓氧治療可調(diào)節(jié)ACI 患者血清細胞因子水平，減輕ACI腦組織損害。

雖高壓氧治療ACI 的療效值得肯定，但其在臨床上的應(yīng)用并不廣泛，可能與高壓氧治療選擇的時機尚無統(tǒng)一標(biāo)準有關(guān)。牛蕾蕾等［16］通過動物學(xué)研究指出，高壓氧治療在6 h內(nèi)治療效果最優(yōu)，WANG等［17］的關(guān)于腦外傷動物學(xué)研究表明，腦外傷后3～6 h開始高壓氧治療可顯著減輕腦損傷，延長到12 h 后療效明顯降低。本研究表明，治療1、2個療程后NIHSS評分A 組＜B 組＜對照組，各項觀察指標(biāo)A 組療效最優(yōu)，提示高壓氧治療可有效促進ACI 患者神經(jīng)損傷恢復(fù)，提高臨床治療效果，且高壓氧治療時間越早療效越顯著。但本研究尚存不足之處，未能深入研究高壓氧治療的最佳時間窗與治療流程對ACI患者預(yù)后的影響，今后的研究可針對以上問題進行深入研究，為高壓氧治療在ACI 治療窗的選取提供理論參考依據(jù)。