沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰患者效果及對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素和炎性因子水平的影響

張 玉

（商丘市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 476000）

射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰是慢性心衰的常見類型，以心室收縮功能障礙為主要表現(xiàn)，多發(fā)于老年人群，具有病程長(zhǎng)、預(yù)后較差等特點(diǎn)[1]。目前臨床主要采用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、醛固酮受體拮抗劑的“金三角方案”治療，可一定程度抑制病情進(jìn)展，但患者預(yù)后不理想[2-3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是首個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），已被國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦作為治療慢性心衰的藥物[4-5]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析表明，與ACEI/ARB類藥物相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在改善患者射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)耐力等方面效果更顯著[6]。炎癥反應(yīng)激活是心衰的重要發(fā)病機(jī)制，炎癥調(diào)控因子核因子-κΒ（NF-κΒ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)隨心衰加重而升高，可作為評(píng)價(jià)患者預(yù)后的參考指標(biāo)[7]。本研究選取2017年6月—2019年8月我院射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰患者150例，觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉療效及其對(duì)血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素和炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰患者150例，根據(jù)Doll氏法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各75例。觀察組男性40例，女性35例，年齡58～76歲，平均67.03±4.01歲，冠心病23例，高血壓心臟病16例，缺血性心肌病17例，擴(kuò)張型心肌病19例。對(duì)照組男性42例，女性33例，年齡57～78歲，平均65.54±4.20歲，冠心病20例，高血壓心臟病17例，缺血性心肌病18例，擴(kuò)張型心肌病20例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；（2）美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（3）入組前停用ACEI/ARB類藥物≥2 d；（4）患者知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）依從性差，無法按時(shí)服藥者；（2）嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（3）癥狀性低血壓；（4）高鉀血癥；（5）無法耐受本研究藥物者。

1.2 治療方法 兩組均予以酒石酸美托洛爾、螺內(nèi)酯治療，并針對(duì)合并癥進(jìn)行對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以纈沙坦膠囊（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司），口服，80 mg/次，1次/d；觀察組予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（諾欣妥，Novartis Pharma Schweiz AG），口服，50 mg/次，2次/d，如能耐受于2周后調(diào)為100 mg/次，2次/d。兩組均于治療12周后進(jìn)行效果評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)（1）療效及NYHA分級(jí):NYHA分級(jí)改善2級(jí)及以上或達(dá)到Ⅰ級(jí)，心衰癥狀消失為顯效；NYHA分級(jí)改善1級(jí)，心衰癥狀顯著改善為有效；未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)為無效[5]。（2）血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素及炎性因子水平:于治療前、治療后6周、12周取患者清晨空腹靜脈血3 mL，室溫凝固，離心分離取血清，置于-80℃待測(cè)。采用ELISA法測(cè)定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子-κΒ（NF-κΒ）水平，放射免疫法測(cè)定血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、去甲腎上腺素（NE）水平，試劑盒均購(gòu)自珠海麗珠生物科技有限公司。（3）心功能指標(biāo):于治療前、治療6后周、12周檢測(cè)LVEF及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。（4）隨訪6個(gè)月，比較兩組預(yù)后不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Ridit檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不同組間、時(shí)間、交互作用下數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果及NYHA分級(jí)比較 觀察組無效8例，有效30例，顯效37例；對(duì)照組無效19例，有效35例，顯效21例，觀察組總有效率89.33%，高于對(duì)照組的74.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.465，P=0.019）。治療前觀察組NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)37例、Ⅱ級(jí)20例，對(duì)照組Ⅳ級(jí)20例、Ⅲ級(jí)32例、Ⅱ級(jí)23例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.115，P=0.908）。治療12周后觀察組Ⅳ級(jí)8例、Ⅲ級(jí)15例、Ⅱ級(jí)37例、Ⅰ級(jí)15例，對(duì)照組Ⅳ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)25例、Ⅱ級(jí)31例、Ⅰ級(jí)7例，觀察組NYHA分級(jí)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.331，P=0.020）。

2.2 兩組血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較 兩組治療前血清AngⅡ、ALD、NE水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后AngⅡ、ALD、NE水平逐漸降低，治療6周、12周后均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后6周、12周AngⅡ、ALD、NE水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較

2.3 兩組血清炎性因子水平比較 兩組治療前血清NF-κΒ、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后NF-κΒ、TNF-α逐漸降低，治療后6周、12周均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后6周、12周NF-κΒ、TNFα水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

2.4 兩組心功能指標(biāo)比較 兩組治療前LVEF及LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后6周、12周LVEF逐漸升高，LVEDD逐漸降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后6周、12周LVEF高于對(duì)照組，LVEDD低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.5 兩組預(yù)后不良事件發(fā)生率比較 隨訪6個(gè)月，觀察組預(yù)后不良事件發(fā)生率4.00%，低于對(duì)照組的16.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.000，P=0.014），見表4。

表4 兩組預(yù)后不良事件發(fā)生率比較 n（%）

3 討 論

射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰的主要病理機(jī)制為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活造成心肌纖維化、凋亡及心室重構(gòu)[8]，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子分泌，延緩心室重構(gòu)是治療的關(guān)鍵。纈沙坦膠囊作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），抑制心功能惡化，但心衰病理機(jī)制復(fù)雜，如利鈉肽系統(tǒng)亦參與射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰進(jìn)程，故仍需探尋更高效的治療方案。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是AngⅡ受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，具有雙作用靶點(diǎn)，可同時(shí)發(fā)揮阻斷1型血管緊張素受體抑制RAAS激活和抑制腦啡肽酶提高利鈉肽濃度的作用[9]。林文海等[10]研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可有效改善射血分?jǐn)?shù)偏低慢性心衰患者心功能，總有效率高達(dá)93.33%。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后NYHA分級(jí)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述研究結(jié)果相似。其原因在于，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可在減弱1型血管緊張素受體效應(yīng)的同時(shí)增強(qiáng)血管緊張素2受體效應(yīng)，促進(jìn)緩激肽分泌，與纈沙坦相比，具有更強(qiáng)的抗增生、抗纖維化作用，有利于抑制心室重構(gòu)，改善患者心功能。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后6周、12周LVEF高于對(duì)照組，LVEDD低于對(duì)照組，可見沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰患者能顯著改善心功能。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性主要通過AngⅡ、ALD、NE濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)，拮抗RAAS系統(tǒng)可控制心衰患者病情進(jìn)展。有文獻(xiàn)指出，TNF-α與NF-κB結(jié)合后促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而上調(diào)多種炎性因子表達(dá)，加重心衰病情[11-12]。本研究?jī)山M治療后血清中AngⅡ、ALD、NE、TNF-α、NF-κB水平逐漸降低，治療后6周觀察組AngⅡ107.39±7.94 ng/L、ALD 264.98±19.52 ng/L、NE 1 892.05±256.31 pmol/L、NF-κΒ30.86±4.28 pg/mL、TNF-α12.68±2.68 ng/mL，分別低于對(duì)照組的114.57±7.68 ng/L、289.76±18.34 ng/L、2 125.30±224.09 pmol/L、35.06±4.05 pg/mL、15.87±2.95 ng/mL；治療后12周觀察組AngⅡ98.35±6.81 ng/L、ALD 245.38±16.98 ng/L、NE 1599.37±201.08 pmol/L、NF-κΒ24.39±3.86 pg/mL、TNF-α10.26±2.31 ng/mL，分別低于對(duì)照組的105.72±7.03 ng/L、270.31±18.64 ng/L、1 837.92±210.16 pmol/L、30.13±4.02 pg/mL、12.94±2.1 ng/mL，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉中的沙庫(kù)巴曲進(jìn)入體內(nèi)后代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑，阻滯腦鈉肽降解，而纈沙坦則可阻斷血管緊張素受體1型受體，二者協(xié)同發(fā)揮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，減輕炎性反應(yīng)，抑制TNF-α、NF-κB誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。此外，本研究隨訪6個(gè)月，觀察組預(yù)后不良事件發(fā)生率4.00%，明顯低于對(duì)照組16.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉用于射血分?jǐn)?shù)下降慢性心衰患者可顯著減少預(yù)后不良事件。