膿毒癥腦病研究進(jìn)展

張 云，倪海濱

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，江蘇 210000）

膿毒癥定義為機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的器官功能障礙綜合征，死亡率高，膿毒癥腦?。╯epsis-as sociated encephalopathy，SAE）是膿毒癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥，系非顱內(nèi)感染的彌漫性腦功能障礙，患者表現(xiàn)為譫妄、昏迷等意識(shí)狀態(tài)改變[1]。研究表明70%老年機(jī)械通氣患者出現(xiàn)譫妄，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括年齡，肝腎功能不全，膿毒癥嚴(yán)重程度等[2]，70%合并菌血癥患者出現(xiàn)不同意識(shí)狀態(tài)改變[3]。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)，膿毒癥住院患者中長期酗酒，精神疾病，既往認(rèn)知功能不全和長期服用精神類藥物者更易患SAE[4]。SAE患者急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）和器官衰竭評(píng)分（SOFA）更高，都是膿毒癥不良預(yù)后和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。膿毒癥患者出院后認(rèn)知功能障礙患病率較高[7]，表現(xiàn)為注意力、言語表達(dá)能力、記憶力和情緒處理能力下降，還會(huì)出現(xiàn)焦慮、壓抑等心理疾病，嚴(yán)重影響正常工作和生活[8-9]，甚至出院后2年內(nèi)自殺率增高[10]。本文結(jié)合SAE最新研究，就膿毒癥腦病的病理生理機(jī)制，實(shí)驗(yàn)室檢查，腦電圖，影像學(xué)檢查，診斷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及潛在治療方向等方面進(jìn)行綜述。

1 病理生理機(jī)制

1.1 神經(jīng)炎癥和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化 當(dāng)免疫細(xì)胞探測(cè)到外源性病原分子時(shí)，釋放促炎癥因子TNFα、IL-1β、IL-6等，通過彌散、載體蛋白、受體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞胞吞轉(zhuǎn)移等途徑進(jìn)入大腦[11-12]。這些炎癥因子激活內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞[13]，內(nèi)皮細(xì)胞的激活啟動(dòng)局部凝血過程，形成微血栓，導(dǎo)致組織缺血，進(jìn)一步促進(jìn)血腦屏障通透性增高及白細(xì)胞滲透，造成神經(jīng)元凋亡和腦組織水腫，發(fā)生神經(jīng)功能和認(rèn)知功能障礙[14]。神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化是SAE特征性變化。正常小膠質(zhì)細(xì)胞具有吞噬受損神經(jīng)元、清除細(xì)胞殘骸功能，持續(xù)激活后反饋調(diào)節(jié)產(chǎn)生炎癥因子和活性氧（ROS），從而增加血腦屏障通透性和神經(jīng)元凋亡。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過間隙連接蛋白形成巨大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，形成的通道允許遞質(zhì)和小分子自由交換，參與釋放或再攝取神經(jīng)遞質(zhì)。SAE時(shí)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞抑制該過程[15]，引起突觸功能障礙和局部組織損傷，影響大腦記憶和認(rèn)知功能[14，16]。NF-κB活化可促進(jìn)促炎因子表達(dá)，SIRT1可中和NF-κB活化。SIRT1是重要的NAD+依賴蛋白賴氨酸去乙?；?，調(diào)節(jié)應(yīng)激、炎癥、凋亡和細(xì)胞衰老。SIRT1激活與其下游信號(hào)蛋白如FOXO1，p53,NF-κB去乙?；芮邢嚓P(guān)，從而發(fā)揮抗凋亡、抗氧化和抗炎作用，對(duì)缺血性腦卒中和神經(jīng)退行性疾病具有保護(hù)作用。

1.2血腦屏障破壞 血腦屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和外膜細(xì)胞構(gòu)成，是調(diào)節(jié)血漿和大腦物質(zhì)交換的生物膜，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白是血腦屏障結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的重要保障。動(dòng)物研究及體外細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)，細(xì)胞因子對(duì)緊密連接蛋白的攻擊使得內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高[17]。膿毒癥時(shí)釋放的TNF-α，IL-1β，IL-6，ROS和NO作用于血腦屏障，引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞和滲透性增高。內(nèi)毒素誘導(dǎo)并激活NF-κB，活化NF-κB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，促進(jìn)包括環(huán)氧化酶2（COX-2）在內(nèi)的炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)前列腺素E2（PGE2）的合成，增加大腦內(nèi)皮細(xì)胞通透性[18]。IL-1β誘導(dǎo)活化星型膠質(zhì)細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）、胸腺嘧啶磷酸化酶（TYMP）和內(nèi)皮生長因子1（VEGF-1），這些因子負(fù)調(diào)控大腦內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)，損傷血腦屏障完整性[19]。ERIKSON等[20]對(duì)47例膿毒癥病死者行腦解剖，發(fā)現(xiàn)血腦屏障損傷患者，即內(nèi)皮細(xì)胞間未表達(dá)閉合蛋白（緊密連接蛋白中重要組成蛋白）患者的SOFA評(píng)分、感染指標(biāo)、ICU住院天數(shù)高于非血腦屏障損傷患者，表明血腦屏障損傷加劇全身炎癥反應(yīng)和器官功能不全。

1.3 腦灌注和代謝改變 腦灌注是維持腦功能正常和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基礎(chǔ)，已證實(shí)膿毒癥時(shí)譫妄的發(fā)生與腦血流下降相關(guān)[21-22]。TACCONE等[23]通過腹膜炎誘發(fā)膿毒癥動(dòng)物模型試驗(yàn)，證實(shí)腦內(nèi)灌注血管的密度及比例下降，無氧代謝增加，腦血管自我調(diào)節(jié)功能障礙。FERLINI等[24]發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)羊膿毒癥組腦血流自身調(diào)節(jié)和神經(jīng)血管耦合功能逐漸缺失，膿毒癥休克組腦皮質(zhì)功能進(jìn)一步發(fā)生障礙。大腦比任何器官更需要糖分解代謝提供能量，其消耗的能量超過全身能量供給的20%，主要能量物質(zhì)為三磷酸腺苷（ATP）[25]。膿毒癥時(shí)腦灌注下降和微循環(huán)障礙引起能量供給不足，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞電生理異常和功能改變[26]，認(rèn)知功能發(fā)生障礙，同時(shí)大腦出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變，腦白質(zhì)和灰質(zhì)變性萎縮[27]。已證實(shí)葡萄糖代謝率的下降與阿爾茲海默癥糖尿病患者的認(rèn)知功能減退有關(guān)[28]。深入研究腦代謝在膿毒癥中的作用或能為SAE提供新的治療手段。

1.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體功能障礙 神經(jīng)炎癥的爆發(fā)增加了代謝和能量的需求，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體功能障礙[29]。膿毒癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)在大腦不同區(qū)域存在線粒體功能障礙，主要表現(xiàn)為ATP合成下降，ROS和活性氮類（RNS）生成增加，這些異常代謝加速神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的凋亡[30]。

1.5 醫(yī)源性因素 膿毒癥治療時(shí)有些抗生素和鎮(zhèn)靜藥物具有神經(jīng)毒性，已證實(shí)苯二氮卓類藥物可引起譫妄發(fā)生[31]。ICU環(huán)境和藥物因素會(huì)干擾譫妄評(píng)估，而ABCDE集束化措施能有效規(guī)避混雜因素的干預(yù)，有效評(píng)估藥物對(duì)譫妄的影響[32]。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

S100β蛋白主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)，兩者血清水平升高表明存在神經(jīng)細(xì)胞損傷，但其水平高低與SAE病情程度無關(guān)。NGUYEN等[33]研究顯示，70%SAE患者NSE升高，S-100β預(yù)測(cè)SAE預(yù)后優(yōu)于NSE。馮清等[34]發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)檢測(cè)NSE或S100β相比，NSE聯(lián)合IL-6檢測(cè)更有利于SAE診斷。血清泛素羧基末端酯酶-L1（UCH-L1）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，可用來評(píng)估顱腦外傷、卒中以及缺血缺氧性腦病的神經(jīng)損傷[35-36]。WU等[37]發(fā)現(xiàn)GFAP和UCH-L1早期升高與SAE患者不良預(yù)后和生活質(zhì)量相關(guān)，但診斷準(zhǔn)確性并不高。

3 腦電圖檢查

腦電圖是評(píng)估顱腦功能障礙和預(yù)后的重要手段，YOUNG等[38]研究SAE腦電圖特征并進(jìn)行程度分級(jí)，表明腦電圖對(duì)鑒別譫妄和評(píng)估預(yù)后有一定價(jià)值。AZABOU等[39]分析110例膿毒癥患者入院時(shí)腦電圖，發(fā)現(xiàn)δ波和θ波為主要節(jié)律分別占33%和48%，三相波占6%，抑制波形不到3%，低電壓與無腦電活動(dòng)分別占65%和25%，周期性放電，Synek分級(jí)≥3和Young分級(jí)＞1是發(fā)生死亡和譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GILMORE等[40]對(duì)98例膿毒癥患者行持續(xù)腦電圖（cEEG）監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)非驚厥性抽搐、持續(xù)放電、無腦電活動(dòng)者分別占11%，25%和28%，其中無腦電活動(dòng)患者1年內(nèi)死亡率最高。NIELSEN等[41]采用cEEG記錄102例膿毒癥患者腦電波，同時(shí)用重癥監(jiān)護(hù)意識(shí)混亂評(píng)分（CAM-ICU）篩查，提示cEEG對(duì)譫妄鑒別具有優(yōu)勢(shì)，但無SAE特征性腦電波形表現(xiàn)，主要用以評(píng)估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，而非明確病因。

4 影像學(xué)檢查

STUBBS等[42]認(rèn)為影像技術(shù)的進(jìn)步將有助于理解SAE病理生理機(jī)制及其與認(rèn)知功能障礙的聯(lián)系，豐富臨床診斷治療手段。WEN等[43]通過磁共振波譜分析觀察膿毒癥大鼠腦部代謝，證實(shí)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）與肌酐（Cr）比值下降與海馬區(qū)腦細(xì)胞凋亡成正比。BOZZA等[44]通過磁共振成像觀察到膿毒癥大鼠腦細(xì)胞毒性水腫和血管水腫。艾美林等[45]對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行經(jīng)顱多普勒超聲測(cè)量，提示大腦中動(dòng)脈舒張末期血流速度、搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)對(duì)SAE早期診斷具有指導(dǎo)價(jià)值。

5 診斷依據(jù)

意識(shí)狀態(tài)改變可以作為膿毒癥的首發(fā)癥狀，而譫妄是美國精神病學(xué)會(huì)和國際疾病分類診斷SAE的重要依據(jù)[46]。采用CAM-ICU和ICU譫妄篩查表（ICDSC）診斷譫妄，昏迷評(píng)分（GCS）和全面無反應(yīng)性量表（FOUR評(píng)分）評(píng)估昏迷狀態(tài)[47]，其中CAM-ICU是評(píng)估譫妄最具效力和可信度的工具。評(píng)分受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，環(huán)境和主觀因素等影響，需綜合分析鑒別[48]。當(dāng)譫妄篩查明確后，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體，出現(xiàn)陽性體征提示可能存在局灶性神經(jīng)系統(tǒng)病變，需完善影像學(xué)、腦電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查及腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)等。

6 動(dòng)物試驗(yàn)與潛在治療方向

SAE是繼發(fā)于顱腦外嚴(yán)重感染，對(duì)感染的早期溯源和治療能降低SAE發(fā)病率和死亡率。SAE治療并無特效藥，更多是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的探索。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注免疫球蛋白可以抑制經(jīng)典補(bǔ)體途徑，降低C5a活性和凋亡因子NF-κB和Bax表達(dá)，從而抑制炎癥和細(xì)胞凋亡過程，降低神經(jīng)功能障礙的發(fā)生[49]。VitB6具有抗炎、抗氧化作用，是犬尿氨酸（KYN）途徑輔因子。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示VitB6治療組色氨酸含量升高，長期記憶力和認(rèn)知功能更好，間接提示KYN途徑活化受抑，神經(jīng)炎癥反應(yīng)降低，VitB6從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[50]。腸內(nèi)營養(yǎng)是膿毒癥治療的重要組成部分。2018年歐洲臨床營養(yǎng)與代謝組會(huì)（ESPEN）肯定魚油對(duì)膿毒癥的治療價(jià)值[51]。膿毒癥大鼠模型口服富含魚油（FO-55）的脂肪乳劑，前額葉皮層血腦屏障通透性降低，全皮質(zhì)層IL-1β和腦結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)羥基化水平下調(diào)，海馬區(qū)和前額葉皮層髓過氧化物活性降低，提示FO-55是重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎物質(zhì)，能提高膿毒癥大鼠的認(rèn)知功能[52]。TIAN等[11]證實(shí)白術(shù)提取物蒼術(shù)酮具有緩解膿毒癥大鼠認(rèn)知功能障礙，減輕神經(jīng)元凋亡和小膠質(zhì)細(xì)胞活化的作用，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)闡明蒼術(shù)酮上調(diào)SIRT1表達(dá)，抑制NF-κB表達(dá)，提示蒼術(shù)酮對(duì)SAE認(rèn)知功能障礙潛在的治療價(jià)值。曾認(rèn)為右美托咪定可以降低膿毒癥患者譫妄的發(fā)病率和28天死亡率[53]，但最近一項(xiàng)大樣本研究表明右美托咪定早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜并無優(yōu)勢(shì)[54]。一些研究發(fā)現(xiàn)早活動(dòng)，停用鎮(zhèn)靜藥物，減少患者身體心理不舒適，避免譫妄藥物使用可以降低SAE的發(fā)生，為SAE治療提供參考[55]。

7 展 望

SAE是繼發(fā)于膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床目前無明確的診斷和治療指南。其危害不僅表現(xiàn)為住院時(shí)的譫妄，并且在出院后會(huì)遺留認(rèn)知和精神障礙，加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。未來研究應(yīng)進(jìn)一步闡明其病理生理機(jī)制，尋找可行的靶向阻斷治療方法，開展前瞻性臨床試驗(yàn)具有重要意義。