腦小血管病總負荷的影響因素探索及臨床預(yù)測模型建立

馬佳麗，王玉青，王愷聞，東晶晶，李永秋

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]。其主要影像學特征包括近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、推測為血管源性的腔隙、推測為血管源性的腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）和腦萎縮[2]。目前研究認為，對比獨立的CSVD影像學特征，采用CSVD總負荷對全腦進行評價具有更重要的臨床意義[3]。CSVD的臨床癥狀多樣且隨著CSVD總負荷的增高而加重，對患者生活造成負面影響[4]。探討并發(fā)現(xiàn)影響CSVD總負荷的危險因素并早期控制可干預(yù)因素，對改善患者的遠期預(yù)后具有重要意義。臨床預(yù)測模型的建立能夠準確地評估疾病的發(fā)生風險，為制訂醫(yī)療決策提供指導(dǎo)。本研究基于臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建CSVD總負荷的預(yù)測模型，為CSVD的防治和病因探索提供方向。

1 對象與方法

1．1 研究對象 回顧性連續(xù)收集2020年1月-2021年6月于唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診患者或健康查體人群中符合以下納入和排除標準的對象。入組標準：①年齡18～90歲；②健康體檢者、輕型缺血性卒中（NIHSS≤5分）、TIA或后循環(huán)供血不足患者；③進行了頭顱MRI檢查，包括DWI、SWI序列和MRA；④確診存在CSVD，CSVD診斷標準參照《中國腦小血管病診治專家共識2021》[5]；⑤進行了血漿Hcy檢測。排除標準：①未行頭顱MRI檢查或MRI資料不完善、無法獲得；②未行血漿Hcy檢測或無法獲取檢測結(jié)果；③腦腫瘤、腦外傷史，其他系統(tǒng)嚴重疾病、多臟器功能衰竭；④精神系統(tǒng)疾?。虎菅合到y(tǒng)疾??；⑥免疫功能低下。

1．2 資料收集 通過查閱唐山市工人醫(yī)院門診及住院醫(yī)師工作系統(tǒng)，回顧性收集研究對象的以下資料：①人口學信息，包括年齡、性別；②目前研究已知的可能與CSVD發(fā)病相關(guān)的危險因素[6-7]，包括高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、吸煙和飲酒史；③是否有新發(fā)或既往卒中（包括缺血性卒中和出血性卒中），是否合并大血管病變、顱內(nèi)大動脈狹窄（定義為MRA顯示顱內(nèi)大動脈存在≥50%的動脈粥樣硬化性狹窄[8]）。

1．3 CSVD總負荷評分標準 頭顱MRI結(jié)果由3位神經(jīng)影像科專家獨立再評估，如初次評估結(jié)果不一致則會商后確定。CSVD總負荷評估參照4分制標準[5，9]，存在以下任一表現(xiàn)記為1分：①≥1個腔隙；②Fazekas評分中深部WMH評分≥2分和（或）腦室旁WMH評分為3分；③≥1個深部或幕下CMB；④基底節(jié)區(qū)中重度（2～4級）EPVS。根據(jù)最終評估的CSVD總負荷，將患者分為0分組、1分組、2分組、3分組和4分組。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25．0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）描述，計量資料符合正態(tài)分布，以表示。以CSVD總負荷為因變量，進行單因素logistic回歸分析，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素有序logistic回歸分析，判斷其對CSVD負荷是否有獨立影響。根據(jù)多因素分析結(jié)果建立CSVD總負荷的臨床預(yù)測模型，采用Pearson、Deviance檢驗?zāi)Ｐ蛿M合優(yōu)度，計算模型預(yù)測準確度判定模型效能。

2 結(jié)果

2．1 基線資料 共納入812例CSVD患者，其中0分組19例，1分組68例，2分組221例，3分組231例，4分組273例。各組基線數(shù)據(jù)見表1，各組CSVD構(gòu)成情況見圖1。

圖1 不同腦小血管病總負荷組構(gòu)成情況

表1 不同腦小血管病總負荷組的基線資料比較

2．2 CSVD總負荷影響因素 單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、合并新發(fā)或既往卒中、顱內(nèi)大動脈狹窄均對CSVD總負荷有影響；性別、吸煙、飲酒對CSVD總負荷無影響（表2）。

表2 單因素logistic回歸結(jié)果

2．3 CSVD總負荷臨床預(yù)測模型 多因素有序logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、高血壓、合并新發(fā)或既往卒中是CSVD總負荷的獨立危險因素；年齡每增長1歲，CSVD總負荷增高6．8%；高血壓、合并新發(fā)或既往卒中患者，CSVD總負荷分別是無高血壓、無新發(fā)或既往卒中患者的2．056、2．303和3．251倍。因有序logistic回歸模型以因變量最高等級為參照，因此提取系數(shù)，建立CSVD總負荷臨床預(yù)測模型為：Ln（CSVD總負荷≤n）=C-（0．066×年齡+0．721×高血壓+0．816×新發(fā)卒中+1．155×既往卒中），總負荷n=0、1、2、3時，所對應(yīng)的常量C分別為1．028、2．887、4．866和6．321（表3）。

表3 多因素有序logistic回歸結(jié)果

2．4 CSVD總負荷臨床預(yù)測模型的預(yù)測效能評價 采用Pearson檢驗擬合優(yōu)度，χ2=2204．357，P=0．897；Deviance檢驗擬合優(yōu)度，χ2’=1596．575，P’=0．967。兩種檢測結(jié)果均顯示模型擬合優(yōu)度較高。預(yù)測模型診斷與實際CSVD情況符合者共677例（0分18例，1分57例，2分183例，3分190例，4分229例），預(yù)測模型的總準確度為83．4%（表4）。

表4 預(yù)測模型預(yù)測CSVD總負荷情況[單位：例]

3 討論

CSVD多為隱匿發(fā)病，但累積增加的全腦負荷可直接或間接對患者的生活質(zhì)量造成負面影響[10]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，CSVD在卒中、TIA或后循環(huán)供血不足患者中具有較高的患病率，此外，由于其癥狀隱襲，較多CSVD患者是在健康體檢中明確診斷，因此有必要基于上述人群開展關(guān)于CSVD的調(diào)查。由于中重度缺血性卒中、出血性卒中患者的頭顱影像學檢查中有大范圍的出血或缺血病灶，干擾CSVD總負荷的評估，因此本研究排除了上述情況的患者。

目前，國內(nèi)外研究已證實CSVD的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)[11]。本研究也發(fā)現(xiàn)年齡是CSVD總負荷的獨立影響因素，隨著年齡的增長，CSVD總負荷呈增高趨勢。分析其機制可能有以下方面：隨著年齡的增長，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中小膠質(zhì)細胞的趨化作用降低，導(dǎo)致衰老、凋亡細胞的清除障礙[12]；CNS中小膠質(zhì)細胞炎癥基因表達失調(diào)，導(dǎo)致炎癥因子等細胞毒性物質(zhì)堆積，而炎癥抑制因子的表達衰退，慢性炎癥狀態(tài)使血腦屏障（blood brain barrier，BBB）通透性逐漸破壞，導(dǎo)致CSVD患者的全腦負荷加重[13]；老年患者多合并全身多系統(tǒng)疾病，顱內(nèi)動脈可能存在不同程度的玻璃樣變、脂質(zhì)沉積，在血管狹窄導(dǎo)致的慢性腦低灌注的基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)神經(jīng)血管單元功能異常，直接或間接加重了CSVD負荷[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓是CSVD總負荷增高的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果相似[15-16]。高血壓可造成多種CSVD影像學上的特征性損害，一項納入2091例研究對象的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血壓的晝夜節(jié)律異常對WMH有顯著影響[17]；還有研究發(fā)現(xiàn)，較高的收縮壓是深部或幕下區(qū)域CMB的獨立危險因素[18]。長期血壓控制不良引起血流動力學異常，破壞血管內(nèi)皮細胞，小血管壁增厚或破裂，BBB功能受損從而引起微循環(huán)功能障礙，組織間液滲出，導(dǎo)致WMH、小梗死或CMB的發(fā)生[19]。高血壓可通過多種途徑加重CSVD，但由血壓異常導(dǎo)致的腦組織結(jié)構(gòu)改變是否存在一定的發(fā)展規(guī)律尚不明確，仍有待更深入的臨床研究。

近年來，有關(guān)卒中與CSVD的研究亦備受關(guān)注。CSVD是一組動態(tài)進展的臨床病理綜合征，其病程中如合并卒中，往往會加重患者的全腦功能衰退[20]。本研究發(fā)現(xiàn)合并新發(fā)或既往卒中對CSVD總負荷存在負面影響，但CSVD總負荷對卒中嚴重程度及預(yù)后的影響尚不明確。未來研究應(yīng)繼續(xù)探索CSVD與卒中的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，為CSVD和卒中的防治提供思路和依據(jù)。

臨床預(yù)測模型具有重要的臨床意義和科研價值。本研究所建立的臨床預(yù)測模型為診斷性模型。本研究中預(yù)測結(jié)局為有序資料，因此所建立的模型可用來預(yù)測當CSVD總負荷不高于特定分數(shù)時的發(fā)生概率。通過比較所預(yù)測的CSVD總負荷不高于各個分數(shù)時的發(fā)生概率，選取概率最高的分數(shù)界值，即為所預(yù)測評分。經(jīng)統(tǒng)計學驗證，該模型具有較好的預(yù)測效能，可為臨床工作提供指導(dǎo)。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓、合并新發(fā)或既往卒中為CSVD患者CSVD總負荷增加的獨立影響因素，基于上述危險因素建立的臨床預(yù)測模型具有較好的預(yù)測效能。但本研究為單中心、回顧性分析，存在一定局限性。其中，所納入對象均為來院就診或健康查體人群，存在無法避免的納入偏倚，可能無法全面反映CSVD的社會人口學特征；此外，因回顧性研究無法對研究對象進行干預(yù)，可能存在部分數(shù)據(jù)缺失、精確度不足等問題。因此，未來還需繼續(xù)開展多中心、大樣本的隊列研究，探索其他潛在的CSVD危險因素并在臨床實踐中驗證。

【點睛】CSVD發(fā)病隱匿，早期對其危險因素進行預(yù)估及干預(yù)有助于減緩或阻斷病程發(fā)展，減少疾病后期造成的嚴重腦功能損傷。本文建立的針對CSVD患者CSVD總負荷的預(yù)測模型，有助于臨床上對不同危險因素進行綜合判斷，從而制訂針對患者的個體化干預(yù)方案。