認(rèn)知儲(chǔ)備對(duì)不同認(rèn)知階段腦白質(zhì)高信號(hào)人群腦白質(zhì)纖維束完整性的影響

朱化紅，葉青，秦若夢(mèng)，黃麗麗，徐運(yùn)，

血管源性的腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）作為腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的一個(gè)重要MRI影像學(xué)特征，可出現(xiàn)在80%的60歲以上人群和幾乎所有90歲以上人群中[1]。CSVD是血管性認(rèn)知障礙的首要病因，部分患者最終發(fā)展為癡呆[2]。然而，WMH患者的認(rèn)知功能水平存在較高的異質(zhì)性。一些中度WMH負(fù)荷患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，而一些重度WMH負(fù)荷患者卻能夠保持正常的認(rèn)知功能[2]。這種現(xiàn)象提示：①基于傳統(tǒng)神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估的WMH負(fù)荷與認(rèn)知功能水平的關(guān)聯(lián)性不高；②個(gè)體抵御WMH認(rèn)知破壞效用的能力存在差異。因此，基于與認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）關(guān)聯(lián)更為密切的影像學(xué)指標(biāo)，探討WMH患者的認(rèn)知障礙抵御能力對(duì)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷的影響，將有助于深入理解WMH患者發(fā)生認(rèn)知障礙的機(jī)制。

彌散張量成像（diffusion tensor image，DTI）是目前唯一能夠有效觀察和追蹤活體腦白質(zhì)纖維束的無創(chuàng)磁共振技術(shù)[3-4]。各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）是DTI的一個(gè)重要參數(shù)，用于檢測(cè)水分子沿軸突擴(kuò)散的各向異性[5-6]，F(xiàn)A反映白質(zhì)纖維束的完整性，F(xiàn)A值越大提示白質(zhì)纖維束完整性越好[7]。白質(zhì)纖維束的破壞可能導(dǎo)致皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下通路斷開，而這些通路對(duì)認(rèn)知功能至關(guān)重要。認(rèn)知儲(chǔ)備（cognitive reserve，CR）是指?jìng)€(gè)體在面對(duì)老化或腦病理時(shí)動(dòng)用自身內(nèi)源性神經(jīng)資源維持認(rèn)知功能的能力。CR水平越高，個(gè)體抵抗腦病理維持認(rèn)知功能的能力越強(qiáng)[8]。本研究旨在運(yùn)用DTI技術(shù)、多維度認(rèn)知功能評(píng)估技術(shù)和CR評(píng)估技術(shù)，探討CR對(duì)不同認(rèn)知狀態(tài)WMH患者白質(zhì)纖維束完整性和認(rèn)知功能的影響。該研究將有助于揭示CR調(diào)節(jié)WMH患者認(rèn)知功能的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)納入南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2017年1月-2020年12月收治的WMH患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞50歲；②可能的主訴，如記憶障礙、頭暈、抑郁、姿勢(shì)不穩(wěn)、感覺障礙等；③MRI T2FLAIR序列顯示W(wǎng)MH（Fazekas 1～3級(jí)），無腦微出血或近期皮質(zhì)下梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有缺血性卒中病史，腦梗死直徑＞15 mm或心源性腦梗死；②其他認(rèn)知功能障礙疾病，包括阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、路易體癡呆、帕金森病等；③顱內(nèi)出血、腦外傷、腦腫瘤及精神系統(tǒng)疾病，以及嚴(yán)重軀體疾病，如甲狀腺疾病、貧血、惡性腫瘤等；④多發(fā)性硬化、放射性腦損傷，以及由中毒、免疫、代謝和感染等其他因素引起的腦白質(zhì)疾病。本研究已獲得南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：2017-079-04），所有研究對(duì)象均已簽署知情同意書。所有受試者都進(jìn)行了多維度神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、CR評(píng)估和多模態(tài)MRI掃描。

1．2 方法

1．2．1 分組 根據(jù)MoCA評(píng)分將137例WMH患者分為56例WMH伴CI患者（WMH-CI）及81例WMH不伴CI患者（WMH-nonCI）；根據(jù)認(rèn)知儲(chǔ)備指數(shù)（cognitive reserve index，CRI）中位數(shù)，將WMH伴或不伴CI患者進(jìn)一步分為WMH-nonCI低CR組（39例）、WMH-nonCI高CR組（42例）、WMH-CI低CR組（35例）和WMH-CI高CR組（21例）。

1．2．2 多維度神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 每個(gè)受試者都完成了一系列神經(jīng)心理檢查。使用MMSE、MoCA評(píng)估整體認(rèn)知功能。除MMSE和MoCA外，對(duì)每個(gè)原始評(píng)分進(jìn)行Z標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換，其計(jì)算公式如下：z=（χ-）/s，其中χ是原始分?jǐn)?shù)，χ是原始分?jǐn)?shù)的平均值，s是標(biāo)準(zhǔn)差，計(jì)算各認(rèn)知域相關(guān)認(rèn)知項(xiàng)目Z值的平均值即得出該認(rèn)知域評(píng)分。記憶功能采用聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)試-延遲回憶（auditory-verbal learning testdelayed recall，AVLT-DR）和韋氏視覺記憶-延遲回憶（Wechsler visual memory scaledelayed recall，WVMS-DR）評(píng)估。采用Stroop色詞測(cè)試C（Stroop color and word tests，SCWT-C）和連線測(cè)試B（trail making test，TMT-B）來測(cè)試執(zhí)行功能；采用復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)（complex figure test，CFT）的即時(shí)回憶來測(cè)試視空間能力；采用Stroop色詞測(cè)試A（Stroop A）和連線測(cè)試A（TMT-A）測(cè)試信息處理速度。當(dāng)MoCA≤19分（教育年限1～6年）或≤24分（教育年限≥7年）時(shí)，WMH受試者被診斷為合并CI。

1．2．3 認(rèn)知儲(chǔ)備指數(shù)問卷 認(rèn)知儲(chǔ)備指數(shù)問卷（cognitive reserve index questionnaire，CRIq）從教育、工作活動(dòng)和休閑活動(dòng)3個(gè)方面對(duì)CRI進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]，CRI≥中位數(shù)的受試者被定義為高CR受試者，CRI＜中位數(shù)的受試者被定義為低CR受試者。分別在WMH-nonCI組和WMH-CI組中，將受試者CRI按大小順序排列，處于中點(diǎn)位次的CRI即為中位數(shù)。

1．2．4 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 采用荷蘭Philips 3．0T磁共振儀進(jìn)行MRI檢查，使用8通道標(biāo)準(zhǔn)頭部線圈進(jìn)行掃描。所有受試者都被告知在掃描時(shí)要閉上眼睛，放松并保持清醒。頭部用泡沫墊和皮帶固定，以減少頭部運(yùn)動(dòng)，耳朵用耳塞堵塞。所有受試者均接受3D T1WI、DTI、FLAIR和SWI。WMH采用Fazekas視覺評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10]。如既往研究所示[11]，掃描參數(shù)：①3D T1WI。重復(fù)時(shí)間9．8 ms，回波時(shí)間4．6 ms，翻轉(zhuǎn)角8 °，192層，層厚1 mm，視野250 mm×250 mm。②DTI。重復(fù)時(shí)間9154 ms，回波時(shí)間5 ms，視野224 mm×224 mm，體素大小2 mm×2 mm×2 mm，層厚2．5 mm。DTI數(shù)據(jù)的處理采用PANDA軟件（http：//www．nitrc．org/projects/panda/）進(jìn)行，PANDA是基于MATLAB運(yùn)行，與FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron軟件包整合后的軟件[12]。FSL預(yù)處理包括：①校正渦流和頭部運(yùn)動(dòng)；②使用BEI命令進(jìn)行顱骨剝離；③將數(shù)據(jù)擬合到擴(kuò)散張量模型，計(jì)算FA的映射。使用FSL工具箱在校正圖像的每個(gè)體素上擬合一個(gè)單一的擴(kuò)散張量，由相應(yīng)擴(kuò)散張量特征值λ1、λ2和λ3得到相應(yīng)彌散指標(biāo)。白質(zhì)纖維束的彌散參數(shù)變化可以通過圖集分割方法來觀察[13]。

1．2．5 WMH和灰質(zhì)體積評(píng)估 使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射軟件SPM12（http：//www．fil．ion．ucl．a(chǎn)c．uk/spm）的LST工具包版本2．0．151（www．statisticalmodelling．de/lst．html），在T1和T2FLAIR圖像上評(píng)估WMH病變體積，具體步驟參照文獻(xiàn)[14]。如文獻(xiàn)[15]所述，使用SPM12的VBM8工具包評(píng)估每個(gè)受試者的灰質(zhì)體積。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22．0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以認(rèn)知狀態(tài)（有CI或無CI）和CR水平（高CR或低CR）為固定因子進(jìn)行雙因素方差分析，分析認(rèn)知狀態(tài)和CR水平對(duì)4組間神經(jīng)心理測(cè)試評(píng)分和腦灰質(zhì)體積的交互作用；校正性別和年齡，以認(rèn)知狀態(tài)和CR水平為固定因子的協(xié)方差（ANCOVA）分析，分析認(rèn)知狀態(tài)和CR水平對(duì)白質(zhì)纖維束完整性的交互作用，并進(jìn)行事后分析。在交互作用腦區(qū)，進(jìn)一步采用Pearson相關(guān)分析對(duì)腦區(qū)FA值與MoCA評(píng)分開展相關(guān)性分析，同時(shí)分析腦灰質(zhì)體積與MoCA評(píng)分的相關(guān)性。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 基本資料特征分析 在人口學(xué)特征方面，受試者年齡無CI主效應(yīng)及CI與CR的交互效應(yīng)，但存在CR的主效應(yīng)，即高CR受試者的年齡大于低CR受試者；各組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在腦結(jié)構(gòu)體積方面，灰質(zhì)體積及WMH體積均無CI主效應(yīng)和CR主效應(yīng)；CI與CR在WMH體積上無交互效應(yīng)，而在灰質(zhì)體積上存在交互作用，即在WMH-nonCI患者中，高CR患者的灰質(zhì)體積高于低CR患者，而在WMHCI患者中則反之。

在認(rèn)知功能方面，CR的主效應(yīng)存在于MMSE、MoCA、執(zhí)行功能和處理速度等項(xiàng)目，即高CR受試者的這些認(rèn)知域評(píng)分高于低CR受試者；CI的主效應(yīng)存在于MMSE、MoCA、記憶功能、執(zhí)行功能、視空間能力和處理速度等項(xiàng)目，即CI受試者的這些認(rèn)知域評(píng)分低于無CI受試者。在所有認(rèn)知域中，CI與CR的交互效應(yīng)僅存在于視空間能力，即在WMH-nonCI患者中，高CR患者的視空間能力優(yōu)于低CR患者，而在WMH-CI患者中則反之（表1）。

表1 不同組別患者人口學(xué)特征、腦體積和認(rèn)知功能比較

2．2 白質(zhì)纖維束完整性分析 在校正性別和年齡后，左側(cè)鉤狀束區(qū)域存在CI與CR的交互效應(yīng)（F=4．324，P=0．040）。在WMH-nonCI受試者中，高CR患者與低CR患者的FA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0．138，P=0．891）；而在WMHCI受試者中，高CR患者的FA值低于低CR患者（t=2．999，P=0．004）（圖1）。

圖1 左側(cè)鉤狀束各向異性分?jǐn)?shù)在WMH-nonCI組和WMH-CI組高CR與低CR組間比較

2．3 相關(guān)性分析 高CR患者的左側(cè)鉤狀束FA值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)（r=0．368，P=0．003）（圖2）。高CR患者的腦灰質(zhì)體積與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)（r=0．292，P=0．020）（圖3）。

圖2 左側(cè)鉤狀束各向異性分?jǐn)?shù)與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析

圖3 腦灰質(zhì)體積與MoCA評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

本研究揭示：①在WMH患者出現(xiàn)CI前，高CR者與低CR者的白質(zhì)纖維束完整性無顯著差異，但高CR者的認(rèn)知表現(xiàn)優(yōu)于低CR者，提示高水平CR對(duì)認(rèn)知正常WMH患者的認(rèn)知保護(hù)作用與白質(zhì)纖維束完整性無關(guān)；②而在WMH患者出現(xiàn)CI后，高CR者的左側(cè)鉤狀束纖維完整性顯著低于低CR患者，且灰質(zhì)萎縮也更嚴(yán)重，但其認(rèn)知表現(xiàn)卻優(yōu)于低CR者，這提示CR可以降低腦病理損害對(duì)認(rèn)知功能的破壞，而不是直接減少腦病理負(fù)荷。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在AD的不同階段，CR對(duì)AD病理與認(rèn)知功能的關(guān)系存在不同的影響。Pettigrew等[16]通過對(duì)臨床前AD患者CR和皮層厚度關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知正常階段，高水平的CR可以降低出現(xiàn)CI的風(fēng)險(xiǎn)，該作用與皮層萎縮程度無關(guān)；在受試者發(fā)展為輕度認(rèn)知功能損害后，在CR較低的患者中，皮層萎縮越嚴(yán)重，認(rèn)知功能下降越明顯，而在CR較高的患者中，皮層萎縮對(duì)認(rèn)知功能的影響顯著減弱，這表明高CR可以減緩皮層萎縮對(duì)認(rèn)知功能的影響。Soldan等[17]發(fā)現(xiàn)在AD的臨床前階段，認(rèn)知正常的高CR個(gè)體發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低，該保護(hù)效應(yīng)與內(nèi)嗅皮層的萎縮程度無關(guān)；而CR和內(nèi)嗅皮層的體積在癡呆的發(fā)病時(shí)間上存在交互作用，在CR較低的患者中，內(nèi)嗅皮層體積越小，發(fā)生癡呆的時(shí)間越早；但在CR較高的患者中，內(nèi)嗅皮層體積與發(fā)生癡呆的時(shí)間無相關(guān)性。然而在WMH患者的不同認(rèn)知狀態(tài)下，CR對(duì)腦白質(zhì)完整性與認(rèn)知功能的影響暫不明確。本研究結(jié)果顯示，在WMH患者認(rèn)知正常階段，CR對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用與白質(zhì)纖維破壞程度無關(guān)；在WMH患者出現(xiàn)CI后，雖然高CR者左側(cè)鉤狀束纖維完整性下降，且更低的白質(zhì)纖維束完整性與更差的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)，但高CR者的實(shí)際認(rèn)知表現(xiàn)卻優(yōu)于低CR者。這提示，高水平CR雖不能延緩白質(zhì)纖維束損害，卻能夠降低白質(zhì)纖維束損傷對(duì)認(rèn)知功能的破壞性效應(yīng)。這項(xiàng)研究結(jié)果同時(shí)表明，CR提供了一種神經(jīng)資源補(bǔ)償機(jī)制[18]，使高CR個(gè)體能夠適應(yīng)腦病理變化。

AD領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)，高CR的AD患者通常展現(xiàn)出更嚴(yán)重的AD腦病理表現(xiàn)。Schweizer等[19]發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知水平相當(dāng)?shù)那闆r下，雙語AD患者比單語者在與AD病理相關(guān)的腦區(qū)展現(xiàn)出更嚴(yán)重的腦萎縮（雙語是高CR的特征之一）。其他研究報(bào)道，與低學(xué)歷的AD患者相比，高學(xué)歷的AD患者淀粉樣蛋白病變更嚴(yán)重，腦代謝水平更低[20-22]。本研究結(jié)果表明，在WMH患者出現(xiàn)CI后，相較于低CR組，高CR組的白質(zhì)纖維束完整性更低（FA值更低）、灰質(zhì)萎縮更嚴(yán)重，但認(rèn)知功能卻更好。這表明，WMH患者的CR水平越高，其發(fā)生認(rèn)知功能損害的閾值越高。該研究結(jié)果對(duì)WMH相關(guān)CI的防治工作提供了新啟示，增強(qiáng)個(gè)體CR水平將有助于延緩甚至預(yù)防WMH患者發(fā)生CI。

鉤狀束是連接前顳葉和額葉的主要纖維束[23]。既往通過對(duì)健康老年人、遺忘型輕度CI、AD和帕金森病等不同人群的研究發(fā)現(xiàn)，鉤狀束完整性與整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、處理速度和記憶功能等多項(xiàng)認(rèn)知功能顯著相關(guān)[24-28]。本研究中，高CR的WMH患者左側(cè)鉤狀束FA值與MoCA評(píng)分呈顯著正相關(guān)，提示W(wǎng)MH患者左側(cè)鉤狀束的完整性破壞越嚴(yán)重，患者整體認(rèn)知功能表現(xiàn)越差。因此，在WMH人群中，左側(cè)鉤狀束完整性的下降與CI密切相關(guān)，這提示左側(cè)鉤狀束的FA值可作為一個(gè)CI臨床早期監(jiān)測(cè)的影像學(xué)指標(biāo)。

本研究的局限性：一是樣本量相對(duì)較小，可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)效能，未來將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證當(dāng)前的結(jié)果；二是本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，當(dāng)前結(jié)果僅體現(xiàn)了CR、白質(zhì)纖維束完整性和認(rèn)知功能的橫向關(guān)聯(lián)性，未來需要開展縱向研究探討潛在的因果關(guān)系，揭示CR調(diào)控WMH患者認(rèn)知功能變化的腦機(jī)制。

綜上所述，本研究表明，在WMH患者出現(xiàn)CI前，CR對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用獨(dú)立于WMH腦病理損害；而在出現(xiàn)CI后，高水平CR可以減輕白質(zhì)纖維束完整性破壞對(duì)認(rèn)知功能的影響。這一結(jié)論有助于理解CR對(duì)WMH患者認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)機(jī)制，為開發(fā)CR干預(yù)措施、防治CSVD相關(guān)CI開拓新視野。

【點(diǎn)睛】本研究提示，提高認(rèn)知儲(chǔ)備將有助于改善認(rèn)知，未來關(guān)于腦白質(zhì)高信號(hào)人群認(rèn)知功能的研究應(yīng)重視認(rèn)知儲(chǔ)備的影響。