腦動(dòng)脈前循環(huán)串聯(lián)病變臨床治療效果meta分析

張彤，王安心，安媛，張亞清，劉艷芳，趙性泉，2

缺血性腦血管病是目前最重要的致殘性疾病之一，其主要病因是腦血管狹窄或閉塞[1]。對(duì)于頸動(dòng)脈顱外段完全閉塞或高度狹窄合并有頸動(dòng)脈顱內(nèi)段或大腦中動(dòng)脈閉塞，臨床上稱之為前循環(huán)串聯(lián)病變[2]。研究結(jié)果顯示，前循環(huán)串聯(lián)病變?cè)谖覈?guó)缺血性腦血管病患者中的發(fā)生率約為27%[3]，顯著高于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的9．8%[4]。血管存在串聯(lián)病變的患者發(fā)生同側(cè)缺血性卒中時(shí)，很難明確界定串聯(lián)血管病變的責(zé)任灶，相比于單一的血管病變，串聯(lián)病變具有更低的再通率和較差的臨床結(jié)局。多項(xiàng)研究已證實(shí)[5-7]，對(duì)急性前循環(huán)大血管閉塞引起的缺血性卒中進(jìn)行急性血管內(nèi)治療可顯著改善患者的臨床預(yù)后，但是目前對(duì)串聯(lián)病變的處理策略尚無(wú)統(tǒng)一意見，且缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本文就腦血管前循環(huán)串聯(lián)病變處理策略及相關(guān)預(yù)后情況的研究進(jìn)行meta分析，為前循環(huán)串聯(lián)病變的最佳治療策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、ScienceDirect、CNKI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年12月11日。中文檢索詞包括“急性缺血性卒中”或“急性腦梗死”和“頸內(nèi)動(dòng)脈串聯(lián)病變”或“前循環(huán)串聯(lián)病變”和“手術(shù)”或“治療”。英文檢索詞包括：（[tandem occlusions] OR [tandem lesions]）AND（[acute ischemic stroke] OR[acute cerebral infarction]）AND（[acute extracranial ICA treatment] OR [acute ICA intervention]）。檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：優(yōu)先納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，若未檢索到相關(guān)的研究，則納入非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究；②研究對(duì)象為前循環(huán)急性缺血性卒中患者，且卒中責(zé)任側(cè)頸動(dòng)脈顱外段和顱內(nèi)段同時(shí)存在重度狹窄或閉塞；③干預(yù)組對(duì)串聯(lián)狹窄的血管同時(shí)進(jìn)行急診介入治療（包括取栓/溶栓治療聯(lián)合支架治療），對(duì)照組先干預(yù)判定的責(zé)任病灶（包括取栓/溶栓治療），另一病灶擇期處理；④結(jié)局指標(biāo)為責(zé)任血管再通（TICI評(píng)分≥2b級(jí)）率、90 d良好預(yù)后（mRS 0～2分）率和死亡率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議摘要、無(wú)法獲取全文或尚未發(fā)表結(jié)果的臨床試驗(yàn)；②綜述、信件、個(gè)案報(bào)道；③重復(fù)報(bào)道或發(fā)表文獻(xiàn)的作者、機(jī)構(gòu)、內(nèi)容存在重疊；④沒(méi)有干預(yù)措施的比較；⑤結(jié)局未使用TICI、90 d mRS和死亡率進(jìn)行評(píng)定。

1．3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 使用Endnote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)查重。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，如遇分歧，則與第3名研究者討論判定。提取的數(shù)據(jù)包括：文章題目、作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源、具體干預(yù)措施、樣本量、TICI評(píng)分≥2b級(jí)例數(shù)、90 d良好預(yù)后例數(shù)、死亡例數(shù)。

1．4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)干預(yù)版6．2的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)選取的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括隨機(jī)化過(guò)程（選擇偏倚）、因確定或招募參與者的時(shí)間而產(chǎn)生的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（實(shí)施偏倚）、結(jié)果的測(cè)量（測(cè)量偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性（失訪偏倚）、選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）、其他偏倚和總體偏倚，分為低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)等級(jí)[8]。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2＜50%且P＞0．10，則認(rèn)為各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%且P≤0．10，則認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，繼而進(jìn)行敏感性分析，查找異質(zhì)性來(lái)源。本研究主要終點(diǎn)變量多于1個(gè)，采用R version 4．1．2統(tǒng)計(jì)軟件的meta包對(duì)各結(jié)局進(jìn)行單獨(dú)分析（單變量策略），進(jìn)一步采用metafor包和mixmeta包進(jìn)行多重測(cè)量結(jié)局的meta分析（多變量策略）。計(jì)數(shù)資料采用OR及95%CI為其效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究≥5項(xiàng)，繪制漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚及進(jìn)行不對(duì)稱檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2．1 檢索結(jié)果 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)6篇，累計(jì)樣本量779例患者，其中干預(yù)組584例，對(duì)照組195例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，各研究的基本特征見表1[9-14]。

表1 納入文獻(xiàn)研究的臨床特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2．2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，6項(xiàng)研究中，5項(xiàng)未使用隨機(jī)分配方法及分配方案隱藏而出現(xiàn)選擇偏倚高風(fēng)險(xiǎn)，且所有研究均未提及參與者盲法。就各項(xiàng)研究而言，1項(xiàng)研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)[14]，3項(xiàng)研究為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)[11-13]，2項(xiàng)研究為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。各研究質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見圖2。

圖2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2．3 異質(zhì)性檢驗(yàn) 對(duì)各結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行meta分析，各結(jié)局指標(biāo)納入的6項(xiàng)研究間均不存在異質(zhì)性（責(zé)任血管再通：I2=0，P=0．58；90 d良好預(yù)后：I2=0，P=0．43；死亡率：I2=0，P=0．84），均采用固定效應(yīng)模型。

2．4 meta分析結(jié)果 對(duì)6項(xiàng)研究的結(jié)局分別進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示干預(yù)組責(zé)任血管再通的患者比例高于對(duì)照組（OR2．24，95%CI1．53～3．28，P＜0．001）；干預(yù)組90 d良好預(yù)后的比例高于對(duì)照組（OR1．47，95%CI1．04～2．08，P=0．031）；干預(yù)組死亡率低于對(duì)照組（OR0．60，95%CI0．37～0．97，P=0．038），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3～圖5）。

圖3 TICI評(píng)分≥2b級(jí)meta分析結(jié)果

圖4 90 d mRS 0～2分meta分析結(jié)果

圖5 死亡率meta分析結(jié)果

對(duì)6項(xiàng)研究進(jìn)行多重測(cè)量結(jié)局meta分析，結(jié)果顯示干預(yù)組責(zé)任血管再通的患者比例高于對(duì)照組（OR2．14，95%CI1．68～2．74，P=0．002）；干預(yù)組90 d良好預(yù)后的比例高于對(duì)照組（OR1．46，95%CI1．20～1．76，P=0．049）；干預(yù)組死亡率低于對(duì)照組（OR0．60，95%CI0．47～0．76，P=0．035），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．5 發(fā)表偏倚的識(shí)別與分析 對(duì)納入研究做漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，圖中所有研究圍繞中心線基本呈對(duì)稱排列，表明發(fā)表偏倚不明顯，對(duì)合并效應(yīng)量的影響可以忽略，所得結(jié)論相對(duì)可靠（圖6）。

圖6 納入研究漏斗圖

3 討論

本研究對(duì)急性缺血性卒中患者的腦動(dòng)脈前循環(huán)串聯(lián)病變處理策略和相關(guān)預(yù)后情況進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示在前循環(huán)串聯(lián)病變患者中，兩個(gè)病灶同時(shí)急診進(jìn)行介入治療相比先處理責(zé)任病灶，另一病灶擇期處理的方式有更優(yōu)的血流再灌注，更好的臨床預(yù)后以及更低的死亡率。

腦動(dòng)脈的串聯(lián)病變?cè)诟鞔笱芯恐胁⒉簧僖姡诤商m急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）中，串聯(lián)病變的發(fā)生率約占前循環(huán)大血管卒中的32．3%[6]，在西班牙支架取栓與最佳內(nèi)科治療發(fā)病8 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中（endovascula revascularization with SOLITAIRE FR?devicevs． best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onse，REVASCAT）研究中占18．6%[7]。國(guó)內(nèi)的急性前循環(huán)缺血性卒中血管內(nèi)治療（endovascular treatment of acute anterior circulation ischemic stroke，ACTUAL）多中心注冊(cè)研究顯示，串聯(lián)病變的發(fā)生率約為10%[15]。

當(dāng)腦血管發(fā)生串聯(lián)病變時(shí)，為了預(yù)防缺血事件發(fā)生，同時(shí)改善腦灌注，恢復(fù)正常血流，積極地進(jìn)行同期介入手術(shù)干預(yù)，解除血管狹窄是目前被認(rèn)可的有效方法。但針對(duì)串聯(lián)病變是否要對(duì)顱外頸動(dòng)脈病變進(jìn)行同期置入支架依然存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為靜脈溶栓和急診頸動(dòng)脈支架聯(lián)合顱內(nèi)取栓可以提高串聯(lián)病變的再灌注率并改善預(yù)后。例如：串聯(lián)病變?nèi)∷ㄐg(shù)（thrombectomy in tandem lesions，TITAN）登記研究和急性缺血性卒中血栓切除裝置系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic evaluation of patients treated with neurothrombectomy devices for acute ischemic stroke，STRATIS）登記研究顯示串聯(lián)病變急診頸動(dòng)脈支架置入治療比非支架置入可獲得更好的臨床預(yù)后[16]。然而1項(xiàng)meta分析和卒中介入治療3（interventional management of stroke 3，IMS3）研究顯示，急診頸動(dòng)脈支架置入對(duì)頸動(dòng)脈串聯(lián)病變并無(wú)獲益[17-18]。這些研究結(jié)果不一致，可能原因?yàn)榧{入人群特征的差異、研究類型以及治療采取的設(shè)備不同等。急診頸動(dòng)脈支架置入有2個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)：①直接治療顱外血管病變；②使導(dǎo)引導(dǎo)管更容易通過(guò)病變部位達(dá)到閉塞部分。但是其缺點(diǎn)也比較明顯，主要有①術(shù)前未規(guī)范使用抗血小板聚集治療，術(shù)中及術(shù)后支架內(nèi)更容易出現(xiàn)急性血栓形成；②術(shù)后抗栓藥物的治療可能增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。

meta分析是對(duì)具有相同研究目的的多個(gè)文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行綜合、定量分析的一種方法，通過(guò)擴(kuò)大樣本的數(shù)量，提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，提高研究結(jié)果的可信度，評(píng)價(jià)研究結(jié)果之間的不一致性或矛盾性[20]。本研究主要終點(diǎn)變量多于1個(gè)，如果僅分別對(duì)各終點(diǎn)變量進(jìn)行分析，將忽略結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)，故采用了多變量meta分析模型。本次meta分析嚴(yán)格控制納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，依據(jù)Cochrane手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，共6項(xiàng)研究納入meta分析，結(jié)果顯示在前循環(huán)串聯(lián)病變患者中，對(duì)顱內(nèi)外狹窄或閉塞血管同時(shí)進(jìn)行介入治療（顱內(nèi)取栓聯(lián)合頸動(dòng)脈支架）有更好的臨床療效和安全性。這一發(fā)現(xiàn)為臨床前循環(huán)串聯(lián)病變的治療策略提供了一定理論基礎(chǔ)。

本研究的局限性：①納入的6篇文獻(xiàn)中，有些文獻(xiàn)的病例數(shù)較少，可能會(huì)影響總體結(jié)果的可靠性；②由于有限的研究個(gè)數(shù)、樣本量以及未發(fā)表文獻(xiàn)均可引起偏倚，這會(huì)對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響；③納入研究的檢查設(shè)置不同，對(duì)meta分析的結(jié)果可能會(huì)有影響。

【點(diǎn)睛】腦動(dòng)脈前循環(huán)病變的介入治療是臨床急性缺血性卒中再灌注治療的難點(diǎn)和爭(zhēng)議點(diǎn)，本研究通過(guò)meta分析對(duì)目前發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行了綜合，結(jié)果顯示對(duì)串聯(lián)病變同時(shí)進(jìn)行急診介入治療的再灌注效果和90 d預(yù)后要優(yōu)于急診僅處理單個(gè)病變。