緣于未破裂顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤的頭痛研究進(jìn)展

鄧子茹，孫文，陳育華，呂心怡，桂韋

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種高致死率、高致殘率的疾病，其發(fā)病率僅次于腦梗死和高血壓性腦出血，約1/10的患者在到達(dá)醫(yī)院之前即死亡。顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤（saccular intracranial aneurysms，sIAs）破裂是SAH的主要原因[1]。據(jù)影像學(xué)檢查和尸檢病例系列研究顯示，sIAs的人群患病率為3．6%～6%，平均發(fā)病年齡約為50歲，女性是男性的2倍，是一種獲得性血管病變[2-3]。頭顱MRI的廣泛應(yīng)用使得未破裂sIAs越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)，約1/5的未破裂動(dòng)脈瘤患者被發(fā)現(xiàn)有頭痛，約1/2的SAH動(dòng)脈瘤患者在動(dòng)脈瘤破裂前4周內(nèi)有突發(fā)的重度頭痛，然而此癥狀往往被忽視。因此，早期識(shí)別緣于未破裂sIAs的頭痛特點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行早期評(píng)估干預(yù)具有重要的臨床價(jià)值。本文就緣于未破裂sIAs的頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)、可能發(fā)病機(jī)制、頭痛特點(diǎn)以及動(dòng)脈瘤治療后對(duì)頭痛的影響進(jìn)行綜述，以期提高臨床對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)，為早期識(shí)別出高危頭痛奠定基礎(chǔ)。

1 緣于未破裂顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)

SAH患者經(jīng)常在出血前幾天或幾周發(fā)生嚴(yán)重頭痛，然而往往不被重視，這種被認(rèn)為是動(dòng)脈瘤破裂前信號(hào)的頭痛被稱(chēng)為前哨頭痛。系統(tǒng)綜述顯示，前哨頭痛在10%～43%的SAH患者中出現(xiàn)[4]，其作為緣于未破裂sIAs的頭痛的高危類(lèi)型受到廣泛關(guān)注。然而，前哨頭痛的存在也一直有爭(zhēng)議。1988年，國(guó)際頭痛分類(lèi)（international classification of headache disorders，ICHD）首次對(duì)緣于未破裂sIAs的頭痛進(jìn)行了說(shuō)明：偏頭痛和其他頭痛與這種情況的關(guān)系缺乏證據(jù)（除巨大動(dòng)脈瘤），但嚴(yán)重的頭痛可能是動(dòng)脈瘤即將破裂的警告[5]。2004年，ICHD第2版（ICHD-2）描述一種典型的警告性疼痛（動(dòng)脈瘤即將破裂或漸進(jìn)性擴(kuò)大的信號(hào)）是動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，伴有眶后疼痛和瞳孔擴(kuò)大，是顱內(nèi)后交通動(dòng)脈瘤或頸動(dòng)脈末端動(dòng)脈瘤壓迫所致[6]。2018年，ICHD第3版（ICHD-3）確定緣于未破裂sIAs頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1），認(rèn)為其并無(wú)特異性的特征。然而一些回顧性研究表明，大約一半的動(dòng)脈瘤性SAH患者在動(dòng)脈瘤破裂診斷前4周內(nèi)報(bào)告發(fā)生了突然和嚴(yán)重的頭痛，研究結(jié)果提示頭痛由動(dòng)脈畸形的突然擴(kuò)張所致（前哨頭痛）或由于尚未確診的輕度SAH（警示性滲漏）所致。但是由于回憶偏差影響，前哨頭痛存在的證據(jù)仍舊不充分[7]。對(duì)于未破裂sIAs頭痛的臨床特點(diǎn)以及相關(guān)機(jī)制目前仍不清楚，但在一些緣于未破裂sIAs的慢性頭痛患者中，約76%的患者經(jīng)動(dòng)脈瘤治療（血管內(nèi)或外科治療）后，其頭痛的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率均有顯著改善，顯示出未破裂sIAs和慢性頭痛之間存在潛在聯(lián)系[8-9]。

表1 緣于未破裂顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]

2 緣于未破裂顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤的頭痛發(fā)病機(jī)制

2．1 外周機(jī)制 眾所周知，頭痛是顱內(nèi)外痛敏結(jié)構(gòu)受到病理性刺激而引起的主觀感覺(jué)，顱底硬腦膜、靜脈竇、動(dòng)脈環(huán)以及其近端分支等均對(duì)痛覺(jué)敏感。顱內(nèi)痛敏結(jié)構(gòu)受到擴(kuò)張、牽引、局部壓迫、化學(xué)刺激、熱刺激以及電刺激后均可產(chǎn)生疼痛。然而，頭痛確切的機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制包括外周起源（動(dòng)脈、三叉神經(jīng)及頸脊神經(jīng)）和中樞起源，而緣于未破裂sIAs的頭痛有明確的外周起源，即動(dòng)脈瘤。首先，隨著動(dòng)脈瘤的體積增大，其本身形成的牽拉，血管壁撕裂（剝離）、急性擴(kuò)張（子囊形成）均可刺激血管壁感覺(jué)神經(jīng)引起頭痛。痛覺(jué)感受器和神經(jīng)元的數(shù)量可能與疼痛強(qiáng)度有關(guān)。短時(shí)間的低強(qiáng)度刺激可能不會(huì)產(chǎn)生疼痛。同樣，緩慢形成的動(dòng)脈瘤可能不會(huì)引起頭痛。急性撕裂剝離或急性形成子囊或由原有動(dòng)脈瘤引起的假性動(dòng)脈瘤可引起突發(fā)性嚴(yán)重頭痛[10]。這也能很好地解釋前哨性頭痛往往發(fā)生在動(dòng)脈瘤破裂前4周內(nèi)，而不是在動(dòng)脈瘤緩慢形成的過(guò)程中。其次，動(dòng)脈瘤的搏動(dòng)可能是頭痛的另一個(gè)因素。Qureshi等[11]研究者觀察到，動(dòng)脈瘤囊的搏動(dòng)擴(kuò)張可導(dǎo)致頭痛的表現(xiàn)，可分離線圈栓塞可以減少動(dòng)脈瘤囊的搏動(dòng)性擴(kuò)張，從而使得患者頭痛癥狀改善。動(dòng)脈瘤管壁的微出血亦可能是未破裂sIAs引發(fā)頭痛的另一機(jī)制[12-13]。血管壁微出血與血管動(dòng)脈硬化程度以及動(dòng)脈瘤狀態(tài)不穩(wěn)定有關(guān)，局部微出血可刺激痛覺(jué)神經(jīng)纖維從而誘發(fā)頭痛。

2．2 炎癥機(jī)制 外周機(jī)制很好地解釋了未破裂動(dòng)脈瘤引起同側(cè)頭痛的機(jī)制，然而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)sIAs引起的頭痛并非只局限于同側(cè)，大約47%的患者會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)頭痛，甚至有22%的患者出現(xiàn)對(duì)側(cè)的頭痛。而這些頭痛同樣可以經(jīng)動(dòng)脈瘤栓塞治療使得頭痛緩解，與動(dòng)脈瘤對(duì)側(cè)頭痛患者相比，同側(cè)頭痛患者在動(dòng)脈瘤栓塞后疼痛有更大程度的改善[9]。提示緣于未破裂sIAs的頭痛可能存在其他發(fā)生機(jī)制。Fr?sen等[14]對(duì)比未破裂sIAs與破裂sIAs在組織結(jié)構(gòu)上的差異發(fā)現(xiàn)，未破裂sIAs的瘤壁以肌內(nèi)膜增生和血栓組織為特征，而破裂sIAs的瘤壁以脫細(xì)胞變性基質(zhì)和組織不良的管腔血栓為特征。在動(dòng)脈瘤形成過(guò)程中細(xì)胞介導(dǎo)和體液炎癥反應(yīng)均可見(jiàn)，但炎癥明顯與瘤壁變性和破裂有關(guān)。由sIAs幾何形狀引起的異常血流動(dòng)力學(xué)可能是血管內(nèi)皮功能障礙的主要原因，這可能導(dǎo)致細(xì)胞毒性和促炎物質(zhì)聚集到sIAs瘤壁，最終導(dǎo)致sIAs瘤壁脫細(xì)胞和退化的過(guò)程，并容易破裂。炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)也反映了動(dòng)脈瘤壁正在進(jìn)行的修復(fù)過(guò)程[15]，提示炎癥機(jī)制參與其中。頭痛的發(fā)生機(jī)制中神經(jīng)源性炎癥物質(zhì)的釋放，在介導(dǎo)三叉神經(jīng)血管疼痛信號(hào)從顱內(nèi)血管至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞過(guò)程中，發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。因此，炎癥機(jī)制可能在未破裂sIAs相關(guān)頭痛中起著重要作用。

3 緣于未破裂顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤的頭痛特點(diǎn)

緣于未破裂sIAs的頭痛通常無(wú)特異性特征，然而新發(fā)頭痛可能會(huì)幫助發(fā)現(xiàn)癥狀性未破裂sIAs，如急性動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、瞳孔擴(kuò)大及眶后疼痛提示存在后交通動(dòng)脈瘤或頸內(nèi)動(dòng)脈末端動(dòng)脈瘤[7]。頭痛被認(rèn)為是未破裂sIAs的主要癥狀，一項(xiàng)回顧性研究顯示，在100例未破裂sIAs患者中，約52%有無(wú)先兆偏頭痛，12%有先兆偏頭痛，29%有緊張型頭痛，7%有三叉神經(jīng)痛，無(wú)先兆偏頭痛是未破裂sIAs患者最常見(jiàn)的頭痛類(lèi)型[16]。亦有關(guān)于未破裂sIAs表現(xiàn)為持續(xù)性偏側(cè)頭痛以及復(fù)發(fā)性性交頭痛的報(bào)道[17-18]。與非動(dòng)脈瘤患者相比，動(dòng)脈瘤患者出現(xiàn)偏頭痛的年齡要晚一些[8]，其中大約60%的患者在診斷未破裂sIAs前存在慢性頭痛[19]。頭痛的方向性不定，多數(shù)為雙側(cè)，單側(cè)可為同側(cè)或?qū)?cè)[9]。在動(dòng)脈瘤破裂前3個(gè)月內(nèi)，頭痛性質(zhì)發(fā)生頻繁變化需警惕動(dòng)脈瘤破裂可能[20]。而在動(dòng)脈瘤破裂前1年，無(wú)先兆偏頭痛伴未破裂sIAs的患病率顯著增加，偏頭痛發(fā)作的位置與動(dòng)脈瘤發(fā)生的位置是有相關(guān)性的，但個(gè)體差異較大[21]。前哨頭痛是緣于未破裂sIAs頭痛的高危類(lèi)型，可能提示近期動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)較高。Gillingham[22]首次描述前哨頭痛考慮為警示性滲漏，通常發(fā)生在前兩周，在24 h內(nèi)有一個(gè)峰值，7～14 d前有一個(gè)較小的峰值。前哨頭痛一直頗受爭(zhēng)議，研究將被試分為前哨頭痛組與非前哨頭痛組，比較動(dòng)脈瘤大小、規(guī)律性、大小比、長(zhǎng)徑比差異與前哨頭痛的關(guān)系，結(jié)果顯示前哨頭痛組的動(dòng)脈瘤比非前哨頭痛組更大，更不規(guī)則，尺寸比和長(zhǎng)寬比更大，提示動(dòng)脈瘤的幾何形狀也可能與前哨頭痛有關(guān)。SWI顯示異常信號(hào)可能可以作為動(dòng)脈瘤相關(guān)前哨頭痛的提示，從而有助于制訂更為積極的治療策略，進(jìn)行早期干預(yù)[23]。

4 未破裂顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤手術(shù)治療方式對(duì)頭痛的影響

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，未破裂動(dòng)脈瘤越來(lái)越多被發(fā)現(xiàn)，對(duì)其治療提出了挑戰(zhàn)。未破裂動(dòng)脈瘤治療的目的是恢復(fù)腦血管的正常血流動(dòng)力學(xué)，引導(dǎo)血流遠(yuǎn)離動(dòng)脈瘤，防止動(dòng)脈瘤破裂。未破裂動(dòng)脈瘤有以下幾種血管內(nèi)治療方式，如單獨(dú)盤(pán)繞、支架輔助盤(pán)繞、球囊輔助盤(pán)繞和血流導(dǎo)向術(shù)。對(duì)于緣于未破裂sIAs的頭痛患者來(lái)說(shuō)，選擇何種術(shù)式對(duì)其頭痛改善有所幫助，也成為目前治療上的難點(diǎn)。一項(xiàng)回顧性研究顯示，無(wú)論是采用夾閉技術(shù)還是線圈栓塞技術(shù)，治療未破裂sIAs都能緩解大多數(shù)術(shù)前頭痛患者的頭痛[19]。多數(shù)在治療后6個(gè)月內(nèi)頭痛頻率會(huì)減低[24]，緣于未破裂sIAs的頭痛患者治療前有較高的頭痛發(fā)作頻率提示頭痛治療可能得到顯著改善。治療前后頭痛嚴(yán)重程度與動(dòng)脈瘤體積之間未發(fā)現(xiàn)明顯關(guān)系[9]。支架輔助盤(pán)繞和單獨(dú)盤(pán)繞均可改善緣于未破裂sIAs的頭痛患者的頭痛，與支架輔助盤(pán)繞術(shù)相比，單獨(dú)盤(pán)繞術(shù)對(duì)頭痛改善更明顯，但兩者并未顯示出明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。后循環(huán)的血管內(nèi)治療可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的頭痛[25]，約50%行血流導(dǎo)向手術(shù)的患者術(shù)后出現(xiàn)頭痛，特別是既往有頭痛病史的患者[26]。目前對(duì)于手術(shù)方式對(duì)頭痛的影響評(píng)估多為小樣本的觀察，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，仍需進(jìn)一步深入研究。

緣于未破裂sIAs頭痛的臨床表現(xiàn)形式多樣，早期識(shí)別高危的前哨頭痛，盡早干預(yù)，對(duì)預(yù)防出血性事件的發(fā)生有重要的臨床意義。對(duì)于新發(fā)的、劇烈的、持續(xù)的、性質(zhì)變化頻繁、存在神經(jīng)系統(tǒng)定位體征（如急性動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、瞳孔擴(kuò)大以及眶后疼痛）的頭痛，需引起高度關(guān)注，早期行SWI檢查有助于識(shí)別高危頭痛。目前的研究證據(jù)顯示，未破裂sIAs相關(guān)性頭痛的最佳治療方法更傾向于簡(jiǎn)單的盤(pán)繞術(shù)，但仍需大樣本研究觀察。

【點(diǎn)睛】對(duì)于新發(fā)的、劇烈的、持續(xù)的、特點(diǎn)變化頻繁的頭痛需警惕緣于未破裂顱內(nèi)囊狀動(dòng)脈瘤頭痛。