緣于頭頸部血管性疾病的頭痛研究進(jìn)展

王瑋，王永剛

近30年來(lái)，頭頸部血管性疾病已逐漸成為嚴(yán)重危害中國(guó)人群健康和生命的主要疾病之一，給患者及其家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。頭痛是腦血管性疾病最常見(jiàn)的癥狀之一。在頭頸部血管疾病發(fā)病過(guò)程中，頭痛可以是部分、主要或唯一的癥狀[1]。頭痛與頭頸部血管性疾病的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，機(jī)制仍然不清。因此，認(rèn)識(shí)頭痛與頭頸部血管性疾病的相關(guān)性，對(duì)此類疾病的早期診斷、預(yù)防干預(yù)具有重要的臨床意義。本文對(duì)緣于頭頸部血管性疾病的頭痛臨床特點(diǎn)、研究現(xiàn)狀等進(jìn)行簡(jiǎn)要述評(píng)。

1 疾病診斷及分類

頭痛是腦血管性疾病常見(jiàn)的癥狀之一，因頭痛就診的患者占腦血管病患者總數(shù)的6%～44%[2]。根據(jù)國(guó)際頭痛分類第3版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3）分類[1]，當(dāng)新發(fā)頭痛首次發(fā)作、原發(fā)性頭痛慢性化或顯著加重與頭頸部血管性疾病存在時(shí)間密切相關(guān)性時(shí)，就將該種頭痛歸于第6類，即“緣于頭頸部血管性疾病的頭痛”或“腦血管病相關(guān)性頭痛”。根據(jù)病因，將緣于頭頸部血管性疾病的頭痛分為：①緣于腦缺血事件的頭痛；②緣于非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的頭痛；③緣于未破裂顱內(nèi)血管畸形的頭痛；④緣于血管炎的頭痛；⑤緣于頸段頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈疾病的頭痛；⑥緣于腦靜脈系統(tǒng)疾病的頭痛；⑦緣于其他急性顱內(nèi)血管病的頭痛；⑧緣于慢性顱內(nèi)血管病的頭痛和（或）偏頭痛樣先兆；⑨緣于垂體卒中的頭痛。診斷標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)分類見(jiàn)表1～表2。這些腦血管疾病可表現(xiàn)出特殊的頭痛癥狀，如蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）及頸動(dòng)脈夾層（cervicocerebral artery dissection，CAD）可引起霹靂性頭痛[3-5]。除此之外，動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫、動(dòng)脈畸形以及海綿竇區(qū)硬腦膜動(dòng)靜脈瘺等也可引起偏頭痛樣、緊張型頭痛樣或叢集性頭痛樣等不典型的頭痛癥狀[6]。不同頭頸部血管性頭痛的臨床癥狀詳見(jiàn)表3。

表1 緣于頭頸部血管性疾病的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

表2 緣于頭頸部血管性疾病的頭痛分類[1]

表3 緣于頭頸部血管性疾病的頭痛臨床特征[6]

2 發(fā)病機(jī)制

腦血管疾病是否與頭痛的發(fā)生和（或）持續(xù)相關(guān)，一直是學(xué)者關(guān)注和爭(zhēng)論的話題。頭痛的血管理論最早由Galen在2世紀(jì)提出，后來(lái)由Willis在17世紀(jì)末重新提出頭痛可能由腦血管側(cè)支循環(huán)開(kāi)放所致[7]。然而，直到20世紀(jì)40年代早期，Wolff通過(guò)觀察偏頭痛患者顱內(nèi)外血管的變化，才首次證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈的血管痙攣導(dǎo)致偏頭痛先兆，而顱外血管擴(kuò)張與頭痛癥狀密切相關(guān)[8]。隨著基礎(chǔ)研究及神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)頭痛和血管相關(guān)性的認(rèn)識(shí)不斷加深，目前存在以下幾種學(xué)說(shuō)：①皮層擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD）學(xué)說(shuō)；②神經(jīng)源性炎癥學(xué)說(shuō)；③交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂學(xué)說(shuō)；④線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)；⑤病理遺傳學(xué)學(xué)說(shuō)。

2．1 皮層擴(kuò)散性抑制學(xué)說(shuō) 1944年，Aristides首次在兔子的腦皮層中觀察到CSD現(xiàn)象，并進(jìn)一步證實(shí)了腦血管擴(kuò)張與CSD存在明顯的耦合關(guān)系[9]。CSD是區(qū)域性神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)烈去極化并以3～5 mm/min的速度沿皮層向鄰近區(qū)域傳播，從而導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)抑制的神經(jīng)生理學(xué)現(xiàn)象，并可引起細(xì)胞液和離子擴(kuò)布、局部腦血流及代謝增加、血腦屏障通透性升高等復(fù)雜改變[10]?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，CSD發(fā)生時(shí)血管的血流動(dòng)力學(xué)變化存在異質(zhì)性，且主要由4部分血管運(yùn)動(dòng)組成[11]。分別為：①與直流電位變化（direct current，DC）轉(zhuǎn)變相一致的初始低灌注或血管收縮；②在復(fù)極化過(guò)程中出現(xiàn)的充血或血管擴(kuò)張，并在DC轉(zhuǎn)換完全恢復(fù)后達(dá)到擴(kuò)張峰值；③在CSD結(jié)束后3～5 min發(fā)生幅度較小的遲發(fā)性充血或血管擴(kuò)張；④CSD結(jié)束1 h后出現(xiàn)血流量減少或血管收縮。CSD引起的血流動(dòng)力學(xué)變化可能與神經(jīng)血管單元所介導(dǎo)的遞質(zhì)釋放有關(guān)。在CSD期間，神經(jīng)血管單元會(huì)釋放大量的血管活性物質(zhì)，參與血管的舒縮調(diào)節(jié)[12]。

現(xiàn)有的基礎(chǔ)和臨床研究表明，CSD與偏頭痛樣先兆癥狀密切相關(guān)，并可激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，誘發(fā)與頭痛相關(guān)的神經(jīng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致頭痛的發(fā)生[13]。既往的研究表明，在腦組織梗死灶周圍可出現(xiàn)擴(kuò)散性抑制樣去極化，或稱“損傷去極化”[10]。損傷去極化常出現(xiàn)在梗死灶的缺血半暗帶區(qū)，并沿梗死邊緣傳導(dǎo)，導(dǎo)致正常非缺血組織產(chǎn)生代謝及血流動(dòng)力學(xué)的改變，從而加重缺血缺氧性損傷，影響梗死預(yù)后。在過(guò)去10余年中，損傷去極化不僅在缺血性卒中模型中有報(bào)道，在SAH、腦出血和創(chuàng)傷性腦損傷等腦血管疾病中均有相應(yīng)的報(bào)道[14]。擴(kuò)散性抑制或相關(guān)的損傷去極化與腦血管系統(tǒng)存在復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)關(guān)聯(lián)，雖然在生理?xiàng)l件下誘發(fā)CSD可引起典型的血流動(dòng)力學(xué)變化，但在病理?xiàng)l件下（如缺血性卒中或出血性卒中），由CSD引起的血管收縮和低灌注更為顯著[10-13]。因此，CSD通過(guò)調(diào)控血管的血流動(dòng)力學(xué)變化，可作為頭痛與腦血管疾病發(fā)病共有的神經(jīng)電生理學(xué)機(jī)制。

2．2 神經(jīng)源性炎癥學(xué)說(shuō) 神經(jīng)源性炎癥可能是腦血管病相關(guān)性頭痛病理機(jī)制之一。當(dāng)硬腦膜接收傷害性信息后，刺激腦膜血管產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，引起血管擴(kuò)張、血漿外滲以及肥大細(xì)胞釋放促炎因子[15]。神經(jīng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)主要與血管的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞相關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞既可以通過(guò)釋放血管活性物質(zhì)發(fā)出信號(hào)，也可對(duì)信號(hào)做出反應(yīng)，以維持血管穩(wěn)態(tài)。當(dāng)血管系統(tǒng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，可釋放ATP，進(jìn)而激活嘌呤受體，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和促炎因子，引起血管擴(kuò)張和痛覺(jué)超敏[16]。研究發(fā)現(xiàn)，腦血管內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、內(nèi)皮微顆粒增多以及尿NO代謝產(chǎn)物降低與偏頭痛密切相關(guān)[17-19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，高選擇性的β2腎上腺素受體拮抗劑ICI-118551可通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，減弱內(nèi)皮素誘導(dǎo)的痛覺(jué)超敏現(xiàn)象[20]。以上均說(shuō)明，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂與頭痛的痛覺(jué)超敏密切相關(guān)。目前關(guān)于平滑肌細(xì)胞在頭痛中的研究較少，研究表明，NO可通過(guò)激活血管平滑肌細(xì)胞可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）啟動(dòng)一氧化氮-環(huán)磷鳥(niǎo)苷（nitric oxide cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起血管的舒張效應(yīng)[21]。而腦血管成纖維細(xì)胞通過(guò)釋放IL-6，增強(qiáng)硬腦膜的超敏反應(yīng)，也可能在頭痛的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色[22]。

2．3 交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂學(xué)說(shuō) Peroutka[23]首次提出偏頭痛是一種交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）紊亂性疾病，該假說(shuō)認(rèn)為應(yīng)激（偏頭痛最常見(jiàn)的誘因）激活了SNS，SNS的過(guò)度激活及其釋放的去甲腎上腺素作用于血管的α腎上腺素能受體，導(dǎo)致顱外動(dòng)脈收縮，引起偏頭痛的前驅(qū)癥狀。隨著SNS激活時(shí)間的延長(zhǎng)，血管收縮遞質(zhì)（去甲腎上腺素）逐漸衰減，舒張血管遞質(zhì)（多巴胺、腺苷、前列腺素）逐漸增加，從而導(dǎo)致顱外動(dòng)脈擴(kuò)張，引起偏頭痛發(fā)作。顱外動(dòng)脈舒縮功能受交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的機(jī)制如下：腦膜動(dòng)脈由起源于頸上神經(jīng)節(jié)、蝶腭神經(jīng)節(jié)、耳神經(jīng)節(jié)、頸內(nèi)神經(jīng)節(jié)以及三叉神經(jīng)節(jié)的血管周圍神經(jīng)支配；血管周圍神經(jīng)與動(dòng)脈相連，可直接調(diào)節(jié)血管的舒縮功能；頸上神經(jīng)節(jié)屬于交感神經(jīng)節(jié)，可釋放外周血管收縮物質(zhì)如去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y；蝶腭神經(jīng)節(jié)、耳神經(jīng)節(jié)和頸內(nèi)神經(jīng)節(jié)屬于副交感神經(jīng)節(jié)，可釋放外周血管舒張物質(zhì)，如乙酰膽堿、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）。交感神經(jīng)激活，使腦膜動(dòng)脈收縮，尤其是大直徑動(dòng)脈[24]。在正常生理?xiàng)l件下，SNS對(duì)傷害性感覺(jué)系統(tǒng)的功能影響并不顯著，但在炎性組織或慢性神經(jīng)損傷中，交感神經(jīng)的支配對(duì)于感受傷害性信息的神經(jīng)纖維尤為顯著[25]。神經(jīng)損傷導(dǎo)致的交感神經(jīng)-感覺(jué)神經(jīng)耦聯(lián)增強(qiáng)所引起的腎上腺素受體上調(diào)、交感神經(jīng)纖維芽生以及傳出興奮性增加等均說(shuō)明SNS參與了疼痛的產(chǎn)生、傳導(dǎo)及調(diào)制過(guò)程[26-28]。因此，由頭頸部血管缺血、出血及血管畸形等引起的急性應(yīng)激事件以及血管炎、慢性顱內(nèi)血管病等引起的慢性神經(jīng)損傷所致的SNS功能紊亂，可能是腦血管病相關(guān)性頭痛的病理生理學(xué)機(jī)制之一。

2．4 線粒體功能障礙學(xué)說(shuō) 近年來(lái)，線粒體功能障礙在頭痛與腦血管疾病中的作用逐漸受到關(guān)注。偏頭痛及偏頭痛樣發(fā)作是常見(jiàn)的線粒體疾病的重要癥狀之一[29]。20世紀(jì)80年代，Montagna等[30]首次提出偏頭痛與線粒體結(jié)構(gòu)及能量代謝障礙密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者骨骼肌存在異常線粒體積聚、肌膜下破碎紅纖維和細(xì)胞色素C氧化酶活性缺失伴脂質(zhì)沉積。神經(jīng)影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者大部分皮層區(qū)域均存在磷酸肌酸（phosphocreatine，PC）水平下降和無(wú)機(jī)磷（inorganic phosphorus，Pi）水平上升，PC提供Pi結(jié)合ADP生成ATP，這一過(guò)程與線粒體氧化磷酸化有關(guān)[31]。在偏頭痛患者中檢測(cè)到線粒體氧化呼吸鏈和三羧酸循環(huán)中的酶和產(chǎn)物下降，同時(shí)伴乳酸堆積，進(jìn)一步說(shuō)明了線粒體能量代謝障礙可能是偏頭痛的潛在病理機(jī)制[32-33]。研究報(bào)道，腦缺血性疾病中存在線粒體超微結(jié)構(gòu)、呼吸鏈復(fù)合酶、膜流動(dòng)性、膜電位、能量泵以及自由基的改變[34]。線粒體能量代謝障礙，被認(rèn)為是缺血性腦損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)。同時(shí)，阻斷線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）、補(bǔ)充煙酸等可顯著改善線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）患者線粒體功能完整性、氧代謝以及組織完整性[35-36]，進(jìn)一步說(shuō)明了線粒體功能完整性在腦血管疾病預(yù)后中的重要性[35]。綜上所述，線粒體功能障礙可能是腦血管性疾病和頭痛共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

2．5 病理遺傳學(xué) 近年來(lái)，在頭痛和腦血管性疾病的發(fā)病過(guò)程中，基因組學(xué)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。一些遺傳性疾病可共患頭痛與腦血管損害，導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），是第一個(gè)已知的基因相關(guān)性卒中，其突變位點(diǎn)位于19號(hào)染色體上的Notch3基因，表現(xiàn)為皮質(zhì)下缺血事件，可伴有頭痛、癡呆、假性延髓麻痹等。隨著基因組學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的腦血管性疾病伴有遺傳性病變基礎(chǔ)，如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）的突變基因?yàn)镠TRA1基因，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)視網(wǎng)膜病變（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）的突變基因?yàn)門(mén)REX1基因、MELAS的突變基因?yàn)镸T-TL1基因等。全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome wide association study，GWAS）研究表明，rs9349379（PHACTR1）、rs11172113（LRP1）、rs13208321（FHL5）可能是偏頭痛與頸動(dòng)脈夾層共同的易感基因位點(diǎn)，且在無(wú)先兆偏頭痛患者群體中，這些異常變異相關(guān)性更為顯著[37-39]?？傊@些證據(jù)表明，頭痛與腦血管性疾病有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。隨著基因組學(xué)研究的進(jìn)展，繪制頭痛和腦血管性疾病的遺傳圖譜，尋找其共同的遺傳學(xué)病因，可以為頭痛和腦血管性疾病的精準(zhǔn)靶向治療提供新的思路。

3 總結(jié)與展望

頭痛與頭頸部血管性疾病的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，存在共同的神經(jīng)電生理學(xué)、代謝組學(xué)、解剖學(xué)及遺傳學(xué)等病理學(xué)基礎(chǔ)。正確認(rèn)識(shí)兩者的發(fā)病機(jī)制，對(duì)緣于頭頸部血管性疾病的早期診斷和臨床干預(yù)具有重要的臨床意義。同時(shí)，在臨床診療時(shí)，要綜合考慮頭痛和頭頸部血管性疾病的臨床特點(diǎn)、詳細(xì)的病史、體格檢查以及必要的神經(jīng)影像學(xué)檢查來(lái)尋找確切病因。目前腦影像、腦功能以及分子生物學(xué)在緣于頭頸部血管性疾病中的研究較少，未來(lái)需要構(gòu)建頭痛?？?、神經(jīng)內(nèi)外科、影像科、檢驗(yàn)科等多學(xué)科臨床診療與研究平臺(tái)，深入探索頭痛與頭頸部血管性疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，為相關(guān)疾病的靶向診療提供依據(jù)。