18例結(jié)核性后葡萄膜炎患者臨床特征分析

張彥坤 關(guān)艷 韓朝 章志華

結(jié)核病感染可播及全身多個器官，眼內(nèi)結(jié)核(intraocular tuberculosis,IOTB)是肺外結(jié)核中較少見的一種，當累及眼部時可引起眼前段、眼后段及眼附屬器官等病變[1]，尤以結(jié)核性葡萄膜炎最為常見[2]。結(jié)核性葡萄膜炎按病變部位分為前、中、后、全4種類型，由于結(jié)核性后葡萄膜炎活檢標本不易獲取，最易造成臨床診斷困擾[3]。近年來，隨著眼部光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)等檢查以及分子生物學檢測的廣泛應(yīng)用，結(jié)核性后葡萄膜炎的檢出率顯著提升?，F(xiàn)筆者總結(jié)了18例結(jié)核性后葡萄膜炎患者資料，并結(jié)合文獻對本病的眼底表現(xiàn)、影像學及分子生物學檢查、診斷分型及治療等進行分析，為臨床提供參考。

資料和方法

1.研究對象：收集2018年5月至2020年6月河北省胸科醫(yī)院眼科診斷為結(jié)核性后葡萄膜炎的18例(24只眼)患者資料。包括患者一般資料(性別、年齡、居住地、既往病史，特別是結(jié)核病患者密切接觸史)、眼部相關(guān)檢查(視力、眼壓、裂隙燈、直接或間接眼底鏡、眼底彩照、眼部B超、眼部OCT及眼底FFA等)、實驗室檢查[血常規(guī)、肝腎功能、血紅細胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及風濕免疫性檢驗等]、結(jié)核相關(guān)檢查[結(jié)核菌素試驗(PPD試驗)、結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)等]、頭顱核磁及胸部CT等影像檢查，以及臨床診斷、治療和轉(zhuǎn)歸情況。

2.入組標準：納入可收集到完整患者資料及隨訪記錄、對使用藥物及治療方式無過敏反應(yīng)的活動性結(jié)核性后葡萄膜炎患者。排除以下患者：(1)結(jié)核感染以外的其他病因或診斷明確的其他葡萄膜炎，如：梅毒、AIDS、風濕性免疫性疾病、真菌、皰疹等感染性相關(guān)葡萄膜炎，以及小柳-原田綜合征、結(jié)節(jié)病、Wegener 肉芽腫等疾病導致的葡萄膜炎；(2)合并其他眼病，如老年性黃斑變性、嚴重的白內(nèi)障和青光眼等；(3)近期有眼內(nèi)手術(shù)史和(或)眼外傷史；(4)有嚴重的心肝腎功能障礙患者；(5)有藥物過敏史；(6)免疫功能低下者。

3.結(jié)核性后葡萄膜炎的診斷參考標準：結(jié)合文獻[4]及臨床實際，本文參考以下標準：(1)排除其他致病因素導致的葡萄膜炎；(2)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等治療效果欠佳，病程長，復發(fā)次數(shù)多者；(3)有結(jié)核病有關(guān)的既往史、接觸史、患病史；(4)有后葡萄膜炎特征性表現(xiàn)，如視網(wǎng)膜血管炎、匐行性脈絡(luò)膜炎等；(5)實驗室結(jié)核相關(guān)檢查陽性：如PPD試驗或T-SPOT.TB等；(6)抗結(jié)核治療有效：4～6周內(nèi)的試驗性抗結(jié)核治療有效，且抗結(jié)核治療后至少6個月不復發(fā)；(7)胸部或其他部位有活動性結(jié)核病灶。2、3、4、7其中至少有一項，1、5、6為必要項。

結(jié) 果

1.一般資料：18例結(jié)核性后葡萄膜炎患者中，男性10例(55.6%)，女性8例(44.4%)；年齡范圍為16～76歲，平均年齡為(42.0±2.4)歲；右眼8例(44.4%)，左眼10例(55.6%)，雙眼6例(33.3%)；治療前最佳矯正視力為光感/眼前-0.8；僅1例有結(jié)核病密切接觸史(其母親有肺結(jié)核病史)。所有患者均為初治。18例患者合并血行播散性肺結(jié)核12例(66.7%)，同時又合并結(jié)核性腦膜炎7例、腦部結(jié)核瘤1例、脊柱結(jié)核2例、脾結(jié)核2例；單純眼部病變者6例(33.3%)，其中2例表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下膿腫合并脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovasculari-zation，CNV)、3例脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)、1例脈絡(luò)膜結(jié)核瘤。

2.就診及臨床表現(xiàn)：16例患者均存在就診延遲情況，時間為14～90 d。其中，12例合并全身播散性肺結(jié)核的患者均有不同程度的發(fā)熱、盜汗、乏力等全身結(jié)核中毒癥狀，其中結(jié)核性腦膜炎患者以頭痛為主要表現(xiàn)；6例單純眼部病變患者以視力下降為主，無全身不適表現(xiàn)，在綜合醫(yī)院眼科給予局部對癥處理，其中2例合并CNV的患者經(jīng)多次單純抗新生血管內(nèi)皮生長因子(antineovascularization endothelial growth factor，抗VEGF)玻璃體腔內(nèi)注射后，病情仍反復，診治初期并未行結(jié)核相關(guān)檢查，后續(xù)聯(lián)合抗結(jié)核和糖皮質(zhì)激素治療后病情趨于平穩(wěn)。

3.實驗室檢查：(1)血常規(guī)、血生化及免疫學檢查結(jié)果：2例合并脾結(jié)核患者因長期出現(xiàn)脾功能亢進，全血細胞降低；16例ESR增快，2例正常；CRP 8例增高；風濕三項檢測均陰性；(2)PPD試驗及T-SPOT.TB檢查：18例T-SPOT.TB檢測均陽性，斑點數(shù)平均值為235 pg/ml(正常值0～11 pg/ml)；PPD試驗一般陽性(硬結(jié)平均直徑10～19 mm)和強陽性(硬結(jié)平均直徑≥20 mm)患者各9例。其中，單純眼部結(jié)核2例強陽性、4例一般陽性，合并全身疾病患者7例強陽性、5例一般陽性；(3)分子生物學檢測：12例合并其他部位結(jié)核病患者行病變組織GeneXpert MTB/RIF檢測，陽性者6例，包括氣管鏡灌洗液3例、脊柱結(jié)核切除組織2例、胎盤組織1例；對5例前房炎癥反應(yīng)重、房水中浮游細胞多的患者行前房水宏基因mNGS檢測，僅1例妊娠期患者眼內(nèi)液中發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，為4個序列數(shù)；6例單純眼部后葡萄膜炎患者因標本不易獲取未做分子生物學檢測；(4)分枝桿菌痰涂片：僅12例合并肺結(jié)核患者中抗酸桿菌痰涂片鏡檢陽性者7例；(5)腦脊液檢查：7例合并腦部結(jié)核感染患者經(jīng)腦脊液檢查，均表現(xiàn)為顱內(nèi)壓及蛋白升高、糖和氯化物降低。

4.影像學及病理檢查：18例患者均行肺部CT、頭顱MRI，以及肝、膽、胰、脾、腎B超檢查。其中，胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)12例為雙肺彌漫性粟粒狀影(圖1)，7例頭顱MRI掃描提示結(jié)核性腦膜炎可能(圖2)，2例B超提示肝脾腫大。合并脊柱結(jié)核和脾結(jié)核患者的脊柱和脾病理組織活檢均表現(xiàn)為結(jié)核性肉芽腫病變伴鈣化壞死，符合結(jié)核感染(圖3)。

圖1 胸部CT掃描，示雙肺粟粒樣結(jié)節(jié)影 圖2 頭顱MRI掃描，示顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)及彌漫粟粒結(jié)節(jié)病灶伴病灶周邊水腫 圖3 病理組織顯微鏡鏡檢(HE染色，×10)：可見肉芽腫性病變伴壞死鈣化

5.眼科檢查：18例結(jié)核性后葡萄膜炎患者均行眼底OCT、FFA及眼底照相等檢查，影像學分型為脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)(8例)、脈絡(luò)膜結(jié)核瘤(5例)、視網(wǎng)膜下膿腫伴發(fā)CNV(3例)、匍行性脈絡(luò)膜炎(2例)。脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)及脈絡(luò)膜結(jié)核瘤眼底照相表現(xiàn)為雙眼散在黃白色球形滲出；眼底血管造影表現(xiàn)為早期與病變一致的片狀低熒光、晚期強熒光；OCT表現(xiàn)為局灶性的神經(jīng)上皮層增厚、隆起(圖4～6)。視網(wǎng)膜下膿腫伴CNV眼底表現(xiàn)為片狀黃白色滲出，造影表現(xiàn)為毛細血管擴張，滲漏隨時間推移熒光增強，OCT表現(xiàn)為神經(jīng)上皮層脫離，視網(wǎng)膜下可見液性暗區(qū)(圖7～10)。匍行性脈絡(luò)膜炎眼底表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管邊界不清，造影表現(xiàn)為高自發(fā)熒光，且邊界模糊，OCT表現(xiàn)為脈絡(luò)膜血管增粗，神經(jīng)上皮層增厚(圖11)。

圖4、5 患者，男性，50歲，診斷為雙眼脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)合并脾結(jié)核。該患者雙眼視力0.5，PPD試驗強陽性，T-SPOT.TB陽性。眼底彩照示：雙眼后極部網(wǎng)膜可見多個大小不等，邊界清晰的黃白色球形結(jié)節(jié)滲出病灶 圖6 患者，女性，20歲，診斷為右眼脈絡(luò)膜結(jié)核瘤合并胸椎結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎。該患者雙眼視力1.0，左眼底未見明顯異常，PPD試驗強陽性，T-SPOT.TB陽性。眼底照相示：右眼視盤鼻上方可見約1/2PD大小的黃白色邊界清晰的黃白色球形病灶

圖7～10 患者，女性，25歲，診斷為右眼視網(wǎng)膜下膿腫伴發(fā)脈絡(luò)膜新生血管、左眼脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)，合并活動性肺結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎。該患者PPD試驗強陽性，T-SPOT.TB陽性。圖7為右眼底彩照，可見黃斑區(qū)黃白色球形病灶。圖8為左眼底彩照，可見視盤顳上方、黃斑鼻下方黃白色球形病灶。圖9為右眼眼部光學相干斷層掃描示：黃斑區(qū)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜高度隆起，神經(jīng)上皮層脫離，其下可見液性暗區(qū)。圖10為患者接受全身規(guī)律抗結(jié)核藥物治療及3次玻璃體腔抗VEGF后。可見視網(wǎng)膜下積液基本吸收，內(nèi)層結(jié)構(gòu)解剖復位 圖11 患者，女性，47歲，診斷為雙眼匍行性脈絡(luò)膜炎合并活動性肺結(jié)核。該患者PPD試驗強陽性，T-SPOT.TB陽性。眼底血管造影示：脈絡(luò)膜呈斑駁狀高熒光

6.臨床診斷：首診于眼科的6例單純眼部表現(xiàn)患者均通過臨床表現(xiàn)、T-SPOT.TB檢測陽性、PPD試驗陽性、眼底照相、FFA、OCT等依據(jù)排除其他葡萄膜炎，經(jīng)試驗性抗結(jié)核治療有效后確診。合并其他部位結(jié)核感染的12例患者，T-SPOT.TB和PPD試驗檢測均陽性；4例經(jīng)脊柱病理和脾病理確診，1例經(jīng)房水宏基因mNGS檢測查找到結(jié)核分枝桿菌確診；7例痰抗酸桿菌涂片鏡檢陽性；7例結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液蛋白增高，糖、氯化物降低的特點也能輔助診斷。

7.治療情況：18例患者均接受規(guī)范抗結(jié)核藥物治療[3H-R-Z-E/9～15H-R(H：異煙肼0.3 g；R：利福平0.45 g；Z：吡嗪酰胺0.5 g；E：乙胺丁醇0.75 g)]，在抗結(jié)核治療2周后17例加用了起始量為40 mg(1次/d)的小劑量皮質(zhì)類固醇，另1例妊娠期患者至分娩后加用。其中，2例眼底病變合并CNV的患者初期僅單純抗VEGF治療，病情出現(xiàn)反復，后經(jīng)抗結(jié)核、皮質(zhì)類固醇、抗VEGF三種藥物聯(lián)合治療后視力均明顯提高并趨于穩(wěn)定；妊娠期患者經(jīng)積極抗結(jié)核藥物治療后，于38周時足月正常分娩1名男嬰，1周后全身情況恢復良好，但眼葡萄膜炎癥狀加重，玻璃體混濁明顯，視力無好轉(zhuǎn)，經(jīng)前房水穿刺抽液送檢眼內(nèi)液檢測，加用甲潑尼龍40 mg口服治療(1次/d)，每周減量4 mg，根據(jù)眼內(nèi)情況逐漸減量，在不復發(fā)的前提下，患者于3個月內(nèi)減至10 mg以下維持。2例合并脾結(jié)核患者因脾功能亢進，全血細胞減少行脾切除手術(shù)；1例合并腦部結(jié)核瘤患者因結(jié)核瘤壓迫持續(xù)高顱壓行腦部結(jié)核瘤切除術(shù)。

8.患者轉(zhuǎn)歸：18例患者治療后房水及玻璃體內(nèi)炎癥細胞均較前吸收，視力均有所提高或趨于平穩(wěn)。其中，16例在隨訪期2年內(nèi)無炎癥復發(fā)，包括妊娠期患者視力從治療前的眼前手動逐漸提升至1.0；2例患者出現(xiàn)眼部細胞炎癥反復，給予曲安奈德注射液20 mg球后注射(1次/月)后穩(wěn)定。

討 論

目前，全世界約有1/3人口存在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染[5]，結(jié)核病仍然是嚴重威脅人類健康的主要原因之一。眼內(nèi)組織中除晶狀體外均可感染結(jié)核分枝桿菌[6]，因眼內(nèi)葡萄膜血管豐富且血流緩慢，極易滯留結(jié)核分枝桿菌而引發(fā)感染[7]，尤以后葡萄膜為著，其比例可占結(jié)核性葡萄膜炎的33%以上[8-9]。但由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性、取材困難、尚無統(tǒng)一的診斷共識，極易因漏診及誤診造成患者視力下降甚至致盲。

一、 結(jié)核性葡萄膜炎的發(fā)病機制

可分為以下兩種：(1)直接侵襲：結(jié)核分枝桿菌釋放毒素可直接對眼部組織造成損害；(2)超敏反應(yīng)：眼部組織對結(jié)核分枝桿菌蛋白引起的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。人體感染結(jié)核分枝桿菌后的8～12周，機體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)與免疫反應(yīng)，出現(xiàn)非特異性結(jié)核性變態(tài)反應(yīng)，當累及眼部時即引起眼部非特異性炎癥。本研究18例患者中有12例合并有其他部位的活動性結(jié)核病，屬于結(jié)核分枝桿菌直接侵襲，而其他無活動性結(jié)核病患者，則可能是眼部組織對結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生的局部免疫反應(yīng)。

二、結(jié)核性后葡萄膜炎臨床表現(xiàn)

本組18例患者均為初治，且有16例存在眼科就診延遲現(xiàn)象。其中12例合并全身播散性肺結(jié)核的患者有不同程度的結(jié)核相關(guān)癥狀。多灶性脈絡(luò)膜炎、脈絡(luò)膜肉芽腫、視網(wǎng)膜血管炎、視網(wǎng)膜血管炎伴脈絡(luò)膜炎是結(jié)核性后葡萄膜炎的眼底特征性臨床表現(xiàn)。本研究中8例為脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)，眼底呈后極部多個灰白或黃色小結(jié)節(jié)改變。5例脈絡(luò)膜結(jié)核瘤的眼底主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下黃色腫塊，常合并滲出性視網(wǎng)膜脫離及視網(wǎng)膜細胞功能破壞，瘤體表面偶有出血[10]，常見于合并播散性肺結(jié)核及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的結(jié)核病患者[11]。3例視網(wǎng)膜下膿腫患者的玻璃體炎癥較輕微，眼底可見黃色病變液化壞死，此種表現(xiàn)常出現(xiàn)于播散性肺結(jié)核患者中[12]。2例表現(xiàn)為匍行性脈絡(luò)膜炎，呈多發(fā)性邊界不清的黃白色小片狀病灶，可見色素沉著及萎縮灶，常伴有玻璃體炎癥。

三、結(jié)核性后葡萄膜炎的OCT和FFA分型

因OCT可以更深層次地顯示脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)，檢查分辨率極高，相當于活體病理檢查，可將其作為評估脈絡(luò)膜疾病和結(jié)核病累及部位解剖結(jié)構(gòu)的首要檢查依據(jù)[13]，對明確病變部位、診斷分型、避免漏診具有重要作用。病灶表現(xiàn)形式為神經(jīng)上皮層增厚、隆起、脫離，嚴重者可見視網(wǎng)膜下液性暗區(qū)。FFA能動態(tài)觀察造影劑在血管中的滲漏情況，通過造影及OCT等影像學檢查結(jié)核性后葡萄膜炎分為4 種類型：脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)、脈絡(luò)膜結(jié)核瘤、視網(wǎng)膜下膿腫及匍行性脈絡(luò)膜炎[14]，每種類型表現(xiàn)具有特定的影像學特征，有助于結(jié)核性診斷，但二者不是結(jié)核感染的特異性表現(xiàn)，需結(jié)合病史及其他檢查輔助診斷。脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)：造影早期可表現(xiàn)病灶部位的高熒光，隨時間推移熒光逐漸增強，常與結(jié)核性腦膜炎關(guān)系緊密[15]；脈絡(luò)膜結(jié)核瘤：造影早期后極部網(wǎng)膜可出現(xiàn)均勻一致的高熒光區(qū)，晚期熒光增強，無明顯滲漏，周圍可見出血遮蔽熒光[16]；視網(wǎng)膜下膿腫：造影早期病灶表現(xiàn)為高熒光，晚期周圍出現(xiàn)熒光滲漏；匍行性脈絡(luò)膜炎：造影在急性期病變區(qū)域表現(xiàn)為高自發(fā)熒光，且邊界模糊，亞急性期表現(xiàn)為邊界清晰的高自發(fā)熒光圍繞著低自發(fā)熒光環(huán)，最終形成陳舊性低自發(fā)熒光病灶[17]。本研究分別有8、5、3和2例符合以上影像表現(xiàn)。

四、結(jié)核相關(guān)檢查及診斷

眼內(nèi)結(jié)核常合并血行播散性結(jié)核病，結(jié)合臨床表現(xiàn)、PPD試驗、T-SPOT.TB、分子生物學、病變部位組織病理、眼內(nèi)液/腦脊液/局部組織的宏基因檢測，以及胸部CT、頭顱MRI等檢查均有助于其他部位結(jié)核病的診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，眼內(nèi)液分子生物學檢測可提高眼內(nèi)結(jié)核檢出率，其PCR診斷比例可達20%[18]，而且選取炎癥細胞多、前房及玻璃體混濁明顯患者的標本檢測可提高檢出率，本組依此選取5例患者行前房水宏基因mNGS檢測，1例得以確診。本組18例患者T-SPOT.TB和PPD試驗均為陽性；12例合并其他部位的患者中，抗酸桿菌痰涂片鏡檢7例陽性，病變組織GeneXpert MTB/RIF檢測6例陽性；合并結(jié)核性腦膜炎的7例患者也均有腦部結(jié)核感染表現(xiàn)，這與關(guān)鴻志等[19]研究結(jié)論相符合。這些均說明發(fā)生眼部結(jié)核的患者只要積極行結(jié)核相關(guān)檢查，眼內(nèi)結(jié)核診斷并不困難。

對于反復發(fā)作的葡萄膜炎、既往有結(jié)核病史或接觸史的患者，應(yīng)警惕本病，積極尋找病原學依據(jù)提高診斷準確性。但本組患者均無結(jié)核病史，僅1例有結(jié)核病接觸史，這也是本病極易漏診的原因之一。對于首診于眼科的6例單純眼部結(jié)核患者僅2例在首診時檢查了T-SPOT.TB且為陽性，無診斷延遲；其他4例均在病情反復后才通過后續(xù)結(jié)核相關(guān)檢查陽性、試驗性抗結(jié)核治療有效后延遲確診。另12例合并其他部位結(jié)核病變的患者也均存在延遲確診，這種延遲現(xiàn)象均說明臨床對本病的忽視，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員警戒。

五、眼部結(jié)核的治療

在懷疑眼部結(jié)核后應(yīng)盡早進行抗結(jié)核藥物治療，結(jié)核性葡萄膜炎全身抗結(jié)核治療方案與常規(guī)肺外結(jié)核治療方案基本相同，不同之處在于兩點：其一，抗結(jié)核藥物治療后需加用小劑量皮質(zhì)類固醇，以治療眼部組織對結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生的免疫反應(yīng)[20-22]；其二，合并了CNV后的患者視病情局部加用抗新生血管藥物。本組17例患者在抗結(jié)核治療后兩周加用了小劑量皮質(zhì)類固醇口服，對于炎癥反應(yīng)重的2例患者加用了局部球后曲安奈德20 mg注射以緩解出現(xiàn)的矛盾反應(yīng)，均在用藥4～6周后眼部炎癥明顯改善；另1例妊娠期患者起初僅進行單一抗結(jié)核治療，但眼部癥狀未得到改善，考慮與藥物不易透過血眼屏障、眼局部藥物濃度較低所致，但在分娩后加用小劑量糖皮質(zhì)激素治療后病情也得以好轉(zhuǎn)；其中2例合并CNV的患者起初單一抗VEGF治療后病情也出現(xiàn)反復，在通過3種藥物聯(lián)合治療后視力均提高并趨于穩(wěn)定。這與Al-Mezaine等[23]對結(jié)核性葡萄膜炎抗結(jié)核的治療方法一致。

綜上，正確解讀結(jié)核相關(guān)檢查，積極尋找病原學依據(jù)，利用眼底FFA、OCT等眼局部影像學特點對結(jié)核性后葡萄膜炎進行診斷分型，可避免漏診誤診；早期規(guī)范的聯(lián)合治療可明顯改善本病預(yù)后。本研究收集的18例患者較全面地涵蓋了結(jié)核性后葡萄膜炎的4種類型及診治經(jīng)驗，但因患者數(shù)較少，可能存在結(jié)論偏差，在今后工作中將繼續(xù)獲取更多客觀數(shù)據(jù)，以避免不可逆致盲疾病的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻張彥坤：實驗設(shè)計、數(shù)據(jù)的采集與整理、論文撰寫；關(guān)艷：主導整個課題設(shè)計及論文初稿修改；韓朝和章志華：數(shù)據(jù)分析及初稿撰寫