膝骨關(guān)節(jié)炎和腰痛患者的腦低頻振幅影像學(xué)特征比較

蔡桂燕，陳瑞琳，徐姝蕊，陶靜,2,3,4，劉嬌,2,3,4

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建福州市 350122；2.福建省康復(fù)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建福州市 350122；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)產(chǎn)業(yè)研究院，福建福州市 350122；4.中醫(yī)骨傷及運(yùn)動(dòng)康復(fù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建福州市350122

0 引言

慢性疼痛是全球殘疾和就醫(yī)的主要原因之一，長(zhǎng)期慢性疼痛可能導(dǎo)致焦慮、抑郁、社交障礙等心理問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者的日常生活、工作和社會(huì)活動(dòng)，并對(duì)患者和社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,ΚOA)和腰痛是兩種常見(jiàn)的慢性疼痛。ΚOA影響全球2.63億人，是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的主要因素之一；與缺血性心臟病、癌癥和其他腫瘤相比，ΚOA 導(dǎo)致殘疾的年限更長(zhǎng)[3]。全球范圍內(nèi)，20～59 歲人群腰痛患病率為19.6%，老年人則高達(dá)25.4%[4]。

慢性疼痛潛在機(jī)制不清，可能是治療效果不佳的原因之一[5]。基于血氧水平依賴(lài)(blood oxygenation level dependent,BOLD)的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)被廣泛應(yīng)用于慢性疼痛的研究[6-7]。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)是靜息態(tài)fMRI 常用的分析方法之一，通過(guò)測(cè)量BOLD 信號(hào)在低頻范圍內(nèi)的功率，檢測(cè)腦神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)的區(qū)域強(qiáng)度[8]，在可靠性和可重復(fù)性之間取得最佳平衡[9]。Li 等[10]發(fā)現(xiàn)，緊張性頭痛患者ALFF 在6 個(gè)頻段均降低，且降低區(qū)域多位于額中回和額上回。Zhang 等[11]發(fā)現(xiàn)，中央旁小葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、中央前/后回和前扣帶回ALFF 變化可能是腰痛的腦影像學(xué)機(jī)制之一。

ΚOA和腰痛具有相似和各自特異的慢性疼痛臨床特征[12-14]，患者主觀(guān)報(bào)告的疼痛質(zhì)量和空間特征評(píng)分具有相似性[12]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性疼痛是慢性腰痛患者最相關(guān)的問(wèn)題[13]，而ΚOA 患者休息狀態(tài)下自發(fā)性疼痛波動(dòng)很小，疼痛常因運(yùn)動(dòng)等加劇[14]。進(jìn)一步探索ΚOA 和腰痛的腦影像學(xué)特征，有助于探討不同類(lèi)型慢性疼痛的腦機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015 年8 月至2021 年9 月，于福州市社區(qū)招募ΚOA 患者16 例(ΚOA 組)，符合1986 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)訂制的ΚOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院專(zhuān)業(yè)醫(yī)師確診。并招募與其年齡和性別相似的健康人16例為對(duì)照(HC1組)。

從Openpain 數(shù)據(jù)庫(kù)(http://openpain.org/)獲得腰痛患者27 例(腰痛組)，以及與其年齡和性別相似的健康人32例(HC2組)。

本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院和福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(No.2015ΚY-017-02；No.SPHFJP-T2021006-03)，所有受試者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

ΚOA 組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～70 歲；②體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≤30 kg/m2；③放射學(xué)Κ/L分級(jí)2 級(jí)或3 級(jí)；④西大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index,WOMAC) ≥40 分；⑤1 周內(nèi)簡(jiǎn)明疼痛量表(Brief Pain Inventory,BPI)評(píng)分＞2 分；⑥貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory,BDI)評(píng)分＜14 分；⑦簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental Status Examination,MMSE)評(píng)分≥24 分；⑧右利手；⑨知情同意，自愿參加。

ΚOA組排除標(biāo)準(zhǔn)：①有膝關(guān)節(jié)手術(shù)史或關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇；②膝關(guān)節(jié)疼痛與其他疾病相關(guān)；③肌肉疾病或嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)畸形；④?chē)?yán)重臟器衰竭、心腦血管疾??；⑤精神狀態(tài)不正常，不配合臨床觀(guān)察治療；⑥有義齒、心臟起搏器、空間幽閉恐懼癥等MRI禁忌征；⑦有出血傾向。

HC1 組納入標(biāo)準(zhǔn)：①不符合ΚOA 診斷；②BMI ≤30 kg/m2；③無(wú)痛，BPI 評(píng)分0 分；④BDI 評(píng)分＜14 分；⑤MMSE ≥24 分；⑥右利手；⑦知情同意，自愿參加。

腰痛組和HC2組均符合Openpain數(shù)據(jù)庫(kù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[15]。腰痛組1年內(nèi)疼痛視覺(jué)模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)評(píng)分為30/100。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾在身體其他位置感到疼痛；②全身疾病、精神疾病、腦外傷史；③尿液病理學(xué)測(cè)試中受控物質(zhì)檢測(cè)陽(yáng)性。

ΚOA 組和HC1 組、腰痛組和HC2 組間，性別、年齡無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1、表2。

表1 KOA組和HC1組一般資料比較

表2 腰痛組和HC2組一般資料比較

1.2 數(shù)據(jù)采集

ΚOA 組和HC1 組于納入后1 周內(nèi)收集一般資料、fMRI數(shù)據(jù)和BPI評(píng)分。

fMRI 圖像數(shù)據(jù)采集采用GE 3.0 T 磁共振儀(美國(guó)GENERAL ELECTRIC 公司)，8 通道相控陣頭線(xiàn)圈。靜息態(tài)功能圖像采集參數(shù)：重復(fù)時(shí)間2100 ms，回波時(shí)間30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，體素3.125×3.125×3.6 mm，42個(gè)軸向切片，視野200×200 mm，相位230，掃描時(shí)間483 s。T1加權(quán)圖像采集參數(shù)：翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1 mm，160 個(gè)軸向切片，視野240 mm。受試者在掃描過(guò)程中保持閉眼、清醒。

腰痛組和HC2 組來(lái)源于Openpain.org 數(shù)據(jù)庫(kù)[15]。fMRI 圖像數(shù)據(jù)采用Trio 3.0 T 磁共振儀(西門(mén)子公司)，32 通道磁頭線(xiàn)圈。T1加權(quán)圖像采集參數(shù)：重復(fù)時(shí)間1900 ms，回波時(shí)間2.52 ms，翻轉(zhuǎn)度9°，層厚1 mm，176 個(gè)軸向切片，矩陣256×256。功能圖像采集參數(shù)：重復(fù)時(shí)間1000 ms，回波時(shí)間30 ms，翻轉(zhuǎn)角度60°，矩陣110×110×60，體素2×2×2 mm。

在MatLab 2020a 平臺(tái)采用DPARSF_V5.2 軟件對(duì)fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和ALFF 值計(jì)算[16]。將DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；去除前10 個(gè)時(shí)間點(diǎn)；時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正；將圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間模板，并重新采樣為3×3×3 mm；圖像分割；采用半高寬(FWHM)為8 mm 平滑核平滑；去除線(xiàn)性漂移。不進(jìn)行時(shí)間濾波。ALFF計(jì)算采用0.01～0.08 Hz低頻頻段[16]：體素水平(未校正)顯著性水平α=0.005，cluster經(jīng)FDR校正顯著性水平α=0.05。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。提取各患者組有差異腦區(qū)的ALFF與疼痛評(píng)分進(jìn)行相關(guān)分析(年齡和性別為協(xié)變量)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 ALFF

相比HC1組，ΚOA 組ALFF 降低的腦區(qū)主要有左楔前葉、左前島葉、右后扣帶回、右導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、左中扣帶回、右海馬；ALFF 升高的腦區(qū)主要有右中央前、后回。見(jiàn)表3、圖1。

表3 KOA組與HC1組ALFF值比較

相比HC2 組，腰痛組ALFF 降低的腦區(qū)主要有左背外側(cè)前額葉、左前島葉、雙前扣帶回、雙眶部額前回、右內(nèi)側(cè)前額葉；ALFF 升高的腦區(qū)主要有右海馬/杏仁核、左后扣帶回、右海馬旁回。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 KOA組、腰痛組ALFF有差異的腦區(qū)

表4 腰痛組與HC2組ALFF值比較

2.2 相關(guān)性分析

ΚOA 組左中扣帶回ALFF 與其BPI 評(píng)分負(fù)相關(guān)(r=-0.73,P=0.003)，腰痛組右海馬/杏仁核ALFF 與其VAS評(píng)分正相關(guān)(r=0.73,P=0.003)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，ΚOA和腰痛兩種慢性疼痛患者具有共同和特異的腦影像學(xué)表現(xiàn)，可能與其疼痛癥狀的表現(xiàn)有關(guān)。

與健康人相比，ΚOA 和腰痛患者左前腦島ALFF均降低。腦島作為疼痛信號(hào)的關(guān)鍵處理器，與疼痛敏感性的動(dòng)態(tài)改變密切相關(guān)，前腦島參與主觀(guān)疼痛感知加工[17]。既往研究發(fā)現(xiàn)[18-21]，前腦島在不同疼痛任務(wù)中均顯示較高的激活率。持續(xù)性ΚOA 疼痛患者存在腦網(wǎng)絡(luò)中斷，而前腦島在ΚOA 疼痛中具有驅(qū)動(dòng)作用[21]。Fritz 等[22]發(fā)現(xiàn)，慢性腰痛與前島葉灰質(zhì)體積下降有關(guān)。高頻偏頭痛腦患者雙側(cè)前腦島活動(dòng)與疼痛災(zāi)難化和疼痛相關(guān)[23]。提示前腦島可能是不同類(lèi)型疼痛的共同腦機(jī)制之一。此外，前島葉還是疼痛情感動(dòng)機(jī)、感覺(jué)整合的關(guān)鍵腦區(qū)，將感覺(jué)與情緒整合，參與皮質(zhì)痛覺(jué)轉(zhuǎn)化為疼痛體驗(yàn)的過(guò)程[24]。

除前島葉外，ΚOA 和腰痛患者海馬與后扣帶回ALFF 也發(fā)生改變，ΚOA 患者ALFF 降低，腰痛患者ALFF升高。

海馬參與抑郁、焦慮等情緒調(diào)節(jié)，以及認(rèn)知和記憶等過(guò)程，其結(jié)構(gòu)和功能變化與疼痛相關(guān)[25]。相比健康人，纖維肌痛患者海馬灰質(zhì)體積減小[26]。后扣帶回是一個(gè)高度連接和代謝活躍的腦區(qū)，主要功能是整合中樞系統(tǒng)，調(diào)節(jié)大腦信息流動(dòng)，從而調(diào)節(jié)注意力和認(rèn)知以平衡內(nèi)外思維[27]。后扣帶回參與疼痛加工過(guò)程[28]，在膝關(guān)節(jié)疼痛時(shí)激活，發(fā)生功能連接改變[21,29]。本研究發(fā)現(xiàn)，與前腦島不同，ΚOA與腰痛患者在海馬和后扣帶回ALFF 改變方向不一致，提示這兩個(gè)腦區(qū)在不同慢性疼痛中可能通過(guò)不同途徑參與其加工過(guò)程，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

本研究發(fā)現(xiàn)，ΚOA患者左楔前葉、右中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、左中扣帶回ALFF 降低，腰痛患者右內(nèi)側(cè)前額葉、雙前扣帶回、雙眶部額前回ALFF 降低，且ΚOA 患者左中扣帶回ALFF 與疼痛評(píng)分負(fù)相關(guān)，腰痛患者右海馬/杏仁核ALFF 與疼痛評(píng)分正相關(guān)，提示不同類(lèi)型慢性疼痛可能有其獨(dú)特的腦病理機(jī)制。

楔前葉與疼痛的神經(jīng)學(xué)特征有關(guān)[30]，參與內(nèi)源性疼痛強(qiáng)度編碼[28]。內(nèi)側(cè)前額葉參與疼痛認(rèn)知控制、強(qiáng)化學(xué)習(xí)。前扣帶回是“疼痛矩陣”的重要節(jié)點(diǎn)[31]。一項(xiàng)關(guān)于腰痛的研究發(fā)現(xiàn)[11]，慢性疼痛患者內(nèi)側(cè)前額葉ALFF 降低，且與疼痛強(qiáng)度負(fù)相關(guān)，與我們的研究結(jié)果相似。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，慢性腰痛患者自發(fā)性疼痛的大腦活動(dòng)主要映射到內(nèi)側(cè)前額葉和前扣帶回[13]，而ΚOA 誘發(fā)性疼痛映射到急性疼痛中常見(jiàn)的許多區(qū)域[32]。誘發(fā)性ΚOA 慢性疼痛和自發(fā)性腰痛慢性疼痛編碼模式不同，這可能是本研究觀(guān)察到腰痛患者前扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉ALFF降低、而ΚOA 患者沒(méi)有變化的原因之一。

本研究還發(fā)現(xiàn)，ΚOA 患者中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)ALFF降低，而腰痛患者眶額皮質(zhì)ALFF降低。中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)和眶額皮質(zhì)都在獎(jiǎng)賞行為中起重要作用[33-34]。中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)主要負(fù)責(zé)疼痛感知的下行調(diào)節(jié)，如調(diào)節(jié)疼痛狀態(tài)[35]。眶額皮質(zhì)與參與疼痛處理的區(qū)域如前扣帶回等有廣泛聯(lián)系，通過(guò)前扣帶回等區(qū)域介導(dǎo)疼痛抑制效應(yīng)[34]，而前扣帶回主要參與自發(fā)性疼痛。腰痛自發(fā)性疼痛明顯，ΚOA在靜息狀態(tài)時(shí)自發(fā)性疼痛波動(dòng)較小，我們推測(cè)腰痛可能通過(guò)前扣帶回的活動(dòng)影響眶額皮質(zhì)進(jìn)行疼痛狀態(tài)調(diào)節(jié)。中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)主要參與ΚOA 誘發(fā)性疼痛的下行調(diào)節(jié)通路。Parks 等[32]也發(fā)現(xiàn)，ΚOA 誘發(fā)性疼痛時(shí)中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)活動(dòng)增加，可一定程度解釋我們的結(jié)果。

中扣帶回是經(jīng)典“疼痛矩陣”的核心腦區(qū)，不僅在避免恐懼、環(huán)境監(jiān)測(cè)等方面發(fā)揮核心作用，還參與痛覺(jué)、負(fù)性情感和認(rèn)知控制等多維調(diào)節(jié)[36]。中扣帶回萎縮在急性疼痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛的過(guò)程中起重要作用[37]。海馬旁回和杏仁核是邊緣系統(tǒng)的重要腦區(qū)。杏仁核是疼痛情感-情緒調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)[25]。慢性腰痛患者疼痛加劇，海馬旁回和杏仁核ALFF 隨之升高[11]，與我們研究結(jié)果一致。此外，杏仁核與皮質(zhì)腦區(qū)間的交互作用可以調(diào)節(jié)疼痛和認(rèn)知功能[25]。慢性腰痛患者隨著疼痛災(zāi)難化程度增高，杏仁核與負(fù)責(zé)選擇性注意和工作記憶的“中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)”功能連接增強(qiáng)[38]。這些表明，杏仁核的活動(dòng)不僅會(huì)導(dǎo)致患者疼痛增加，還可能導(dǎo)致患者的負(fù)性情緒和認(rèn)知障礙。

綜上所述，本研究采用ALFF 分析ΚOA 和腰痛兩種慢性疼痛影像學(xué)特征的異同，發(fā)現(xiàn)兩種慢性疼痛存在A(yíng)LFF 改變相同的腦區(qū)如前腦島，這可能是不同類(lèi)型慢性疼痛發(fā)生的核心腦區(qū)。此外ΚOA 和腰痛患者還存在各自獨(dú)特的影像學(xué)特征。我們的發(fā)現(xiàn)可為探討不同類(lèi)型慢性疼痛共有和各自獨(dú)特的腦機(jī)制提供參考。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。