青原飲治療兒童傳染性單核細胞增多癥（邪襲衛(wèi)氣證）的臨床研究?

董 玲 陳啟雄 曹 霞 盧慧娜 何素蓉 趙雪晴

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

傳染性單核細胞增多癥（IM）是由感染EB病毒所致的一種單核-吞噬細胞系統(tǒng)急性增生性疾病。EB病毒進入口腔后，在咽部淋巴組織內(nèi)復制，繼而進入血流產(chǎn)生病毒血癥，主要累及具有淋巴細胞的組織與內(nèi)臟。其典型臨床癥狀為發(fā)熱、咽峽炎及淋巴結(jié)腫大，同時可合并外周血異性淋巴細胞增高及肝脾腫大等表現(xiàn)［1］。本病分布廣泛、多散發(fā)，發(fā)病高峰年齡在4～6歲。多數(shù)預后良好，少數(shù)可出現(xiàn)噬血綜合征等嚴重并發(fā)癥，引起全身重要組織器官的損傷。因其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化，因此進行準確快速的診斷，對于IM及其并發(fā)癥的早期防治具有重大意義。目前臨床中無特效抗病毒藥物治療該病，西醫(yī)以抗病毒、退熱等對癥治療為主導［2］。雖然藥物可以通過抑制病毒合成達到抗病毒的目的，但對改善癥狀和縮短病程無明顯作用。當代醫(yī)家治療該病積累了豐富的臨床經(jīng)驗并取得滿意療效，但多從衛(wèi)氣營血、三焦辨證的臨床思路辨證論治。本研究在《傷寒論》六經(jīng)辨證理論體系的指導下，運用青原飲治療邪襲衛(wèi)氣證IM，取得滿意療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫(yī)診斷標準參考《諸福棠實用兒科學》［1］的IM診斷標準；中醫(yī)診斷及辨證分型參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》［3］邪襲衛(wèi)氣證標準。納入標準：符合IM西醫(yī)診斷及邪襲衛(wèi)氣證中醫(yī)辨證標準；年齡3～10歲；呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、血液系統(tǒng)無損害。排除標準：有干擾素用藥禁忌證患兒；非EB病毒感染引起的傳染性單核細胞增多癥；患兒監(jiān)護人不同意。

1.2 臨床資料 選擇2019年3月至2021年3月期間在重慶市中醫(yī)院兒科住院部住院的IM患兒60例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組各30例。對照組男性19例，女性11例；年齡3～10歲，平均（5.47±1.92）歲；病程5～36 h，平均（2.54±0.62）d。治療組男性17例，女性13例；年齡3～10歲，平均（5.25±2.13）歲；病程5～36 h，平均（2.69±0.47）d。兩組患兒臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準同意［批件號：2020-ky-32］。

1.3 治療方法 兩組患兒在治療期間根據(jù)實際病情給予相應的對癥治療：急性期應臥床休息，加強護理；脾腫大患兒應限制或避免劇烈運動，防治脾破裂；伴發(fā)細菌感染時給予頭孢菌素治療；發(fā)熱患兒給予口服退熱藥、物理降溫或補液等處理。對照組給予注射用重組人干擾素α1b（深圳科興藥業(yè)有限公司，規(guī)格30μg×10支，國藥準字S10960059），1 μg/kg，肌肉注射，每日1次。治療組在使用干擾素的基礎上給予青原飲。藥物組成：生麻黃9 g，苦杏仁9 g，生石膏45 g（先煎），炙甘草5 g，桂枝9 g，生姜9 g，大棗9 g，厚樸9 g，檳榔6 g，草果6 g，白芍9 g，黃芩9 g，知母9 g，酒大黃5 g，桃仁6 g，芒硝6 g。此為6歲以上患兒用量，6歲以下酌量減半。加減方法：口服中藥熱退汗出者，用炙麻黃5 g替代生麻黃，生石膏及桂枝劑量分別減為30 g和6 g；大便秘結(jié)好轉(zhuǎn)者，減芒硝；鼻塞明顯者，酌加白芷、蒼耳子、川芎；咽痛明顯者，酌加玄參、射干；肝脾腫大者，加鱉甲、牡丹皮；淋巴結(jié)腫痛明顯者，加皂角刺、夏枯草、赤芍。用法：上方加水1 000 mL煎至300～450 mL，分早中晚3次口服。每日1劑，6歲以下患兒每次口服100 mL，6歲以上患兒每次口服150 mL。兩組均治療1周

1.4 觀察指標 1）安全性指標監(jiān)測患兒各項常規(guī)指標：大小便常規(guī)、血常規(guī)、心電圖、肝腎功能。2）觀察體溫恢復正常、咽峽炎好轉(zhuǎn)、淋巴結(jié)及肝脾縮小的時間。3）臨床癥狀和體征指標。（1）發(fā)熱：無為0分；37.5～38.5℃，為1分；38.6～39.5℃，為2分；大于39.5℃，為3分。（2）咽峽炎：無為0分；咽充血、扁桃體Ⅰ度為1分；咽充血、扁桃體Ⅱ度為2分；咽充血、扁桃體Ⅲ度為3分。（3）淺表淋巴結(jié)腫大：無為0分；頸部淋巴結(jié)腫大為1分；腋下及頸部淋巴結(jié)腫大為2分；頸部、腹股溝及腋下多處淋巴結(jié)腫大為3分。（4）肝脾臟腫大：無為0分；肝脾臟肋下<1 cm為1分；肝脾臟肋下1～3 cm為2分；肝脾臟肋下>3 cm為3分。4）檢測治療前后血常規(guī)中白細胞、異性淋巴細胞比例、血清鐵蛋白及T淋巴細胞亞群的變化情況。

1.5 療效標準 參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》［3］，根據(jù)積分判定中醫(yī)證候療效。痊愈：臨床癥狀、體征消失，癥狀積分減少率≥90%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，60%≤癥狀積分減少率<90%。有效：臨床癥狀、體征減輕，30%≤癥狀積分減少率<60%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，癥狀積分減少率<30%。療效指征=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較采取χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率高于對照組（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療后癥狀、體征改善情況比較 見表2。治療組患兒體溫恢復、咽峽炎好轉(zhuǎn)、腫大淋巴結(jié)及肝脾臟縮小時間均短于對照組（P<0.05）。

表2 兩組癥狀、體征消失/緩解時間比較（d，±s）

表2 兩組癥狀、體征消失/緩解時間比較（d，±s）

組別治療組對照組n 30 30體溫恢復正常1.35±0.49△3.26±0.58咽峽炎好轉(zhuǎn)3.52±0.65△5.33±0.72腫大淋巴結(jié)回縮4.43±0.51△6.48±0.46肝脾臟縮小4.61±0.47△6.27±0.64

2.3 兩組治療前后臨床癥狀及體征積分比較 見表3。治療后，兩組的臨床癥狀及體征積分較治療前均有不同程度地降低（P<0.01），而治療組較對照組降低幅度更大，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表3 兩組臨床癥狀及體征積分比較（分，±s）

表3 兩組臨床癥狀及體征積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后發(fā)熱2.31±0.64 0.67±0.52*△2.18±0.74 1.52±0.56*咽峽炎2.27±0.72 0.86±0.45*△2.36±0.62 1.43±0.61*淺表淋巴結(jié)腫大2.33±0.65 0.96±0.34*△2.25±0.71 1.59±0.48*肝脾腫大2.12±0.54 0.75±0.42*△2.23±0.59 1.38±0.53*

2.4 兩組實驗室相關輔助檢查結(jié)果的比較 表4。治療后，兩組患兒白細胞、異型淋巴細胞、血清鐵蛋白均較治療前明顯降低（P<0.05）；治療組治療后白細胞、異型淋巴細胞、血清鐵蛋白明顯低于對照組（P<0.05）。

表4 兩組白細胞、異型淋巴細胞、血清鐵蛋白治療前后變化比較（±s）

表4 兩組白細胞、異型淋巴細胞、血清鐵蛋白治療前后變化比較（±s）

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后白細胞（×109/L）17.45±5.34 7.31±3.56*△16.36±5.49 10.52±3.62*異型淋巴細胞（%）11.58±3.56 3.48±2.43*△10.47±4.52 6.32±2.79*鐵蛋白（μg/L）391.41±33.64 187.39±28.54*△388.51±34.79 272.36±30.69*

2.5 兩組外周血T淋巴細胞亞群檢測結(jié)果比較 見表5。治療后，兩組患兒外周血中的CD4+、CD4+/CD8+比值均較治療前明顯升高（P<0.05）；CD3+、CD8+均較治療前明顯降低（P<0.05）；治療組治療后外周血CD4+、CD4+/CD8+比值明顯高于對照組（P<0.05）；CD3+、CD8+明顯低于對照組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較（±s）

表5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較（±s）

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后CD3+69.62±9.28 50.54±8.19*△68.49±7.15 56.51±8.04*CD8+40.66±7.45 24.79±5.81*△41.53±6.67 30.62±7.43*CD4+22.86±8.35 33.59±5.63*△23.67±7.42 28.20±6.49*CD4+/CD8+0.63±0.51 1.87±0.25*△0.52±0.48 1.23±0.17*

2.6 安全性評價 兩組在用藥過程中均未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

中醫(yī)古籍沒有對“傳染性單核細胞增多癥”的確切記載，多數(shù)醫(yī)家根據(jù)其起病急驟及發(fā)熱、扁桃體腫大、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、皮疹、鼻塞等臨床表現(xiàn)，將其歸為中醫(yī)“溫病”“溫毒”范疇?！稖責嵴摗吩啤皽匦吧鲜埽紫确阜巍??！稖夭l辨》提出“溫毒者，穢濁也，凡地氣之穢，未有不因少陽之氣，而自能上升者……小兒純陽多火，陰未充長，亦多有是證”。小兒為“純陽之體”，臟腑嬌嫩，形氣未充，初期溫熱邪毒由口鼻而入，犯于肺衛(wèi)，正邪交爭，則癥見發(fā)熱惡寒、無汗、咽痛等肺衛(wèi)表證；病邪由表入里，熱盛化火，陽熱亢盛，熾于氣分，熏蒸營血，動血耗血，故見壯熱不退、皮膚斑疹；熱毒熾盛，煉液為痰，痰火瘀結(jié)，流竄經(jīng)絡，發(fā)為淋巴結(jié)腫大；熱毒內(nèi)蘊，阻滯氣機，氣滯血瘀，發(fā)為肝脾腫大；熱毒痰火循經(jīng)上攻咽喉，發(fā)為喉核紅腫潰爛。本病病因多為溫熱毒邪侵襲，熱、毒、痰、瘀為其核心病機［3］。

從六經(jīng)辨證分析，邪襲衛(wèi)氣證屬于三陽合病兼夾痰瘀方證，本研究中選用的青原飲由大青龍湯、桃核承氣湯、達原飲合方加減而成［3-6］。大青龍湯、桃核承氣湯均出自《傷寒論》。大青龍湯功在解太陽之表，清陽明里熱。方中生麻黃味苦性溫，發(fā)汗解表；桂枝、生姜解表散寒，共助麻黃發(fā)汗解表；生石膏辛甘大寒，清解里熱的同時有透邪外達之勢；苦杏仁肅降肺氣，與麻黃相伍，一升一降，宣暢氣機；棗草同用和中調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理研究［7］顯示，大青龍湯具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，并對單核巨噬細胞活性進行抑制，調(diào)節(jié)血液中T淋巴細胞CD4+/CD8+的失調(diào)狀態(tài)。桃核承氣湯由調(diào)胃承氣湯合桂枝、桃仁而成，是為太陽陽明合病方證，方中大黃、芒硝攻實下熱，甘草安中緩急，桃仁苦泄祛瘀，桂枝溫經(jīng)祛瘀，諸藥合用泄熱攻下，活血祛瘀，使體內(nèi)熱邪瘀毒盡數(shù)消散?，F(xiàn)代研究［8-10］表明桃核承氣湯具有調(diào)節(jié)免疫平穩(wěn)、抗凝及減輕疾病炎癥反應的作用。達原飲出自明代吳又可《溫疫論》。根據(jù)古人的認識，膜原指半表半里的部位，故達原飲屬于治療少陽病的類方之一，其具有芳香燥烈、開達膜原、辟穢化濁之功效。方中檳榔能消磨，除伏邪；厚樸破戾氣所結(jié)；草果辛烈氣雄，除伏邪盤踞。三藥協(xié)力，直達其巢穴，使邪氣潰敗，速離膜原，是以為達原也。熱傷津液，加知母以滋陰；熱傷營氣，加白芍以和血；黃芩清燥熱之余；甘草為和中之用。藥理學研究證明［11］，達原飲具有抗病毒、解熱、保肝等綜合作用。

目前較多研究已證實［12］，由病毒引起的感染性疾病中，因CD3+、CD4+、CD8+受到不同程度地影響，導致CD4+/CD 8+比值下降，B淋巴細胞產(chǎn)生抗體不足或免疫球蛋白轉(zhuǎn)換不良，出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，使感染患兒出現(xiàn)獲得性免疫功能異常。本研究顯示，兩組IM患兒治療前CD3+、CD8+T細胞水平均升高，CD4+、CD4+/CD8+均降低，與近年來多項研究結(jié)果相似［13-14］，表明IM患兒急性期T細胞亞群處于紊亂狀態(tài)。兩組治療后CD3+、CD8+T細胞水平均降低，CD4+、CD4+/CD8+均升高，提示患兒免疫功能趨于恢復，治療組優(yōu)于對照組，說明青原飲可能通過增強細胞免疫功能，調(diào)節(jié)免疫失衡的機制起到相應的治療作用。血清鐵蛋白為急性時相蛋白，當機體處于炎癥狀態(tài)時，其水平可增高［15］。相關研究顯示［16］，EBV感染患兒的血清鐵蛋白水平與臨床嚴重程度呈正相關，因此動態(tài)觀察IM患兒血清鐵蛋白水平變化對幫助評估療效、預后和及時了解病情變化尤為重要。本研究顯示，與對照組相比較，治療組治療后血清鐵蛋白水平明顯更低，提示青原飲可能通過抑制IM患兒的炎癥反應起到治療作用。

本研究采用青原飲治療邪襲衛(wèi)氣證小兒IM，研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候評分改善更明顯，較單純采用西藥治療，其在改善患兒臨床癥狀及體征、縮短病程、提高患兒生活質(zhì)量，降低炎性反應，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)等方面具有明顯優(yōu)勢，且并未出現(xiàn)任何藥物不良反應，具有一定的臨床應用價值。