左旋肉堿在超未成熟兒脂類及膽紅素代謝中的作用

余彥亮 陳雪雨 范國清 陳 春 林冰純 趙 捷 黃智峰 楊傳忠

1.南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院（廣東深圳 518000）；2.重慶市第九人民醫(yī)院（重慶 400700）

超未成熟兒（extremely premature infants，EPI）是指出生胎齡小于28周的早產(chǎn)兒。目前EPI的救治越來越受到家庭及社會的重視，隨著救治胎齡的不斷突破，其相應的并發(fā)癥也越來越多。EPI胃腸功能弱，腸外營養(yǎng)是其生后較長一段時間的主要營養(yǎng)來源[1-2]。但對于EPI 而言，其賴以生存的氨基酸、中長鏈脂肪乳劑也是一個巨大的代謝負擔，由于脂肪產(chǎn)能在總能量中的占比較大，EPI 更依賴脂肪酸的β氧化獲能。左旋肉堿作為跨線粒體膜?；妮d體，用于脂肪酸的β 氧化，并且可通過血腦屏障，對改善大腦認知功能至關(guān)重要[3-4]。研究顯示，在出生后的幾周內(nèi)，早產(chǎn)兒的肉堿水平明顯下降[5]，建議補充肉堿，以防止脂肪酸氧化受阻，從而產(chǎn)生低能量、低血糖、低體溫、酸中毒和感染的風險[6]。左旋肉堿已被用于早產(chǎn)兒高脂血癥的治療[7]，但EPI 是否有必要預防性使用左旋肉堿，目前國際上爭議較多，國內(nèi)少有相關(guān)報道。本研究回顧性分析預防性使用左旋肉堿對EPI不同時間段脂類、膽紅素代謝，以及對于腸外營養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積癥（parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）的影響，目的在于評估預防性使用左旋肉堿的必要性及危害性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

以2016 年8 月至2019 年12 月入住南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）的EPI為研究對象。入選標準：①出生胎齡<28周，性別不限；②在本院產(chǎn)科分娩并直接收入院。排除標準：①合并早發(fā)型敗血癥、重度窒息、嚴重的先天發(fā)育異常、先天性病毒感染、消化道畸形、遺傳代謝性疾病等；②出生后4周內(nèi)放棄治療者；③入院后4周內(nèi)死亡者。

根據(jù)入選的EPI在入院72小時內(nèi)有無預防性使用左旋肉堿，分為左旋肉堿組和非左旋肉堿組。

本研究方案獲得南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院倫理委員會的批準[No.SFYLS（2019）NO119號）]。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性收集EPI的胎齡、出生體質(zhì)量、性別、出生時Apgar 評分、產(chǎn)前激素使用情況、有無胎膜早破等圍生期基本情況；分別收集出生后1 周、2 周、4 周時血總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、三酰甘油、膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）水平，以及PNAC的發(fā)生率。

1.2.2 隨訪 EPI均執(zhí)行早期微量喂養(yǎng)（1 mL/次，每3小時1次，7天），出生7天后逐漸增加奶量，4周內(nèi)均為鼻飼管喂養(yǎng)，腸外營養(yǎng)根據(jù)每日監(jiān)測微量生化指標，調(diào)整治療方案。

1.2.3 PNAC診斷 排除其他引起直接膽紅素增高的原因，接受腸外營養(yǎng)治療14 天及以上，血清直接膽紅素>34.2 μmol/L[8-9]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二元logistic回歸分析影響PNAC發(fā)生的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2016 年8 月至2019 年12 月共有344 例EPI 入住，其中放棄治療21例，4周內(nèi)死亡33例（主要死于嚴重顱內(nèi)出血、宮內(nèi)感染、循環(huán)衰竭等），按排除標準剔除29 例（主要為嚴重的先天發(fā)育異常、消化道畸形、遺傳代謝性疾病等），最后納入261 例存活的EPI。其中男151例、女110例，平均胎齡（26.5±1.3）周，平均出生體質(zhì)量（907.3±175.9）g。見表1。

表1 兩組EPI圍生期情況比較

左旋肉堿組139例、非左旋肉堿組122例。兩組間胎齡、出生體質(zhì)量、性別、胎膜早破比例的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。左旋肉堿組1分鐘Apgar評分以及產(chǎn)前使用地塞米松比例均高于非左旋肉堿組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 預防性使用左旋肉堿對EPI不同階段膽紅素、肝腎功能及脂類代謝影響

與非左旋肉堿組相比，左旋肉堿組住院第1和第2周的總膽紅素水平均較低，第2周的膽汁酸水平較高，第4周的直接膽紅素水平較低，第1周的三酰甘油水平較高，第1和第2周的BUN和Cr均較低、ALT較高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2～4。

表2 兩組膽紅素水平比較[M(P25～P75)]

表3 兩組血脂水平比較[M(P25～P75)]

表4 兩組肝腎功能比較[M(P25～P75)]

2.3 影響PNAC發(fā)生的因素分析

261例患兒中，PNAC共發(fā)生66例，其中左旋肉堿組33例（23.7%），非左旋肉堿組33例（27.0%）。

二元logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，住院4 周時三酰甘油水平是PNAC 發(fā)生的危險因素（P<0.05），即三酰甘油越高，PNAC 發(fā)生率越高。是否預防性使用左旋肉堿與PNAC的發(fā)生無顯著相關(guān)性（P>0.05）。見表5。

表5 影響PNAC發(fā)生的因素

3 討論

足月兒左旋肉堿儲量約為成人的25%～50%，母乳和配方奶粉均含有肉堿[10]，但早產(chǎn)兒尤其是EPI 儲備量更少，而且需嚴格控制腸內(nèi)攝入的量及速度，基本都需要幾周的時間進行額外的腸外營養(yǎng)。缺乏肉堿可能會影響EPI 使用腸外營養(yǎng)中的脂類。研究發(fā)現(xiàn)，在NICU 預防性使用左旋肉堿被作為早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)的補充治療，對生長和代謝有積極影響[11-12]。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，補充左旋肉堿與改善早產(chǎn)兒的短期預后無關(guān)，常規(guī)在腸外營養(yǎng)中補充左旋肉堿的早產(chǎn)兒可能有助于提高游離肉堿水平，但并沒有改善血脂、增加體質(zhì)量或縮短住院時間[13]。故預防性使用左旋肉堿的觀點在超低與極低出生體質(zhì)量兒營養(yǎng)管理中的分歧較大。本研究發(fā)現(xiàn)第1 周時左旋肉堿組三酰甘油水平偏高，但第2及第4周時三酰甘油水平下降，提示添加左旋肉堿后可促進中長鏈脂肪酸的代謝；在第2、4周時，三酰甘油基本降至正常水平。一方面EPI肝腎功能發(fā)育不成熟，早期對脂類的代謝能力較差，隨著日齡的增加，功能逐漸成熟；另一方面臨床治療中，三酰甘油偏高會限制中長鏈脂肪乳劑的攝入，而且生后2～4 周，隨著腸內(nèi)營養(yǎng)的增加，腸外營養(yǎng)逐漸減少，也會出現(xiàn)三酰甘油明顯下降，這些都可能是影響結(jié)果的重要偏倚因素。體內(nèi)膽固醇主要以膽酸的形式排出，肉堿可能會通過調(diào)節(jié)7α-羥化酶的活性來影響膽固醇代謝，與膽固醇在體內(nèi)的分布有關(guān)，臨床中EPI 的膽固醇較少超過正常值，本研究也發(fā)現(xiàn)單獨使用左旋肉堿并不能降低血膽固醇值，而且兩組數(shù)據(jù)基本都在正常范圍內(nèi)。

PANC所致的高結(jié)合膽紅素血癥是新生兒期病理性黃疸伴肝損害的重要原因之一，大多數(shù)見于極低或超低出生體質(zhì)量兒，與長期禁食、腸外營養(yǎng)時間長、感染、營養(yǎng)成分失衡等有關(guān)[14]。EPI腸外營養(yǎng)持續(xù)時間長是PNAC 發(fā)生的重要危險因素[15]。但EPI 因各種原因需要長周期的腸外營養(yǎng)，難以避免PNAC的發(fā)生。臨床中也常常發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的三酰甘油增高容易引起ALT 異常，有可能影響膽紅素代謝，引起直接膽紅素增高，從而發(fā)展成為膽汁淤積癥。本研究收集了早產(chǎn)兒生后第1、第2、第4周的血總膽紅素、直接膽紅素檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)預防性使用左旋肉堿組的總膽紅素較低，而且4 周以后的直接膽紅素值也偏低，說明左旋肉堿在膽紅素的代謝方面可能有積極作用，這可能與左旋肉堿協(xié)助中長鏈脂肪酸代謝、減輕肝臟負擔有一定關(guān)系。本研究也發(fā)現(xiàn)第4周時三酰甘油水平與PANC 發(fā)病有一定相關(guān)性。但血膽紅素值變化較快，可能受光療、感染、溶血、紅細胞增多等眾多因素的影響，單一時間段采血的數(shù)值，可能會有一定的誤差。預防性使用左旋肉堿可以降低第4 周的直接膽紅素水平，但并不能降低早產(chǎn)兒PANC 的發(fā)生率，這與臨床觀察到的結(jié)局和相關(guān)報道[16]不同，可能與樣本量偏少，PANC 發(fā)生率低有關(guān)。

左旋肉堿作為一種營養(yǎng)素，普遍認為其無明顯不良反應，但因早產(chǎn)兒腎臟功能發(fā)育不全，濃縮和稀釋功能差，氨基酸及其他大分子代謝異常時，很容易出現(xiàn)血BUN 及Cr 增高。本研究發(fā)現(xiàn)左旋肉堿組不同時段ALT、BUN及Cr的波動均在正常范圍內(nèi)，說明臨床中預防性使用左旋肉堿對于肝腎功能影響較小，這與文獻報道一致[13]。

總之，左旋肉堿作為一種重要的營養(yǎng)素，在EPI脂類以及膽紅素的代謝中有一定的臨床意義，而且預防性使用對肝腎功能的影響較小，但目前數(shù)據(jù)顯示左旋肉堿的應用并不能降低PNAC的發(fā)生率。本研究為回顧性，納入病例數(shù)有限，而且臨床治療中偏倚較多，必要時可進一步擴充樣本量，或進行臨床對照研究。