早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的表型演變

丁瑛雪

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院（北京 100050）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最常見的晚期并發(fā)癥之一，是新生兒醫(yī)學中少有的自首次描述以來一直在不斷發(fā)展的疾病[1]。在過去的幾十年里，由于圍生醫(yī)學的進步、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素和外源性肺表面活性物質(zhì)的使用顯著降低了超早產(chǎn)兒的死亡率。但是BPD的患病率在過去的30年里并沒有顯著變化。據(jù)估計，在美國，每年有近50 000例超低出生體質(zhì)量兒出生，約35%患有BPD[2]。胎齡(gestation age，GA)小于28周的嬰兒中，BPD的發(fā)生率估計在48%～68%，發(fā)病率與GA呈反比[3]。國內(nèi)一項多中心研究顯示，胎齡小于28 周早產(chǎn)兒BPD 發(fā)病率為45%；胎齡小于26 周發(fā)病率高達76.3%。BPD影響約20%的極低出生體質(zhì)量兒和50%的超低出生體質(zhì)量兒[4]。由于臨床實踐、人群特征和所使用的定義不同，不同中心報告的BPD發(fā)生率范圍很廣泛（20%～75%）[5]。對于臨床醫(yī)師來說，BPD的準確診斷有助于指導特定呼吸支持策略和藥物的使用。BPD 嬰兒臨床表現(xiàn)和遠期并發(fā)癥有很大的異質(zhì)性、BPD 定義的方式和準確性對臨床研究具有深遠影響。

1 BPD定義的演變

BPD不僅是肺部疾病，而且是一種全身性疾病，對成年人的健康和生活質(zhì)量具有終生影響[6-7]。與BPD 相關的后續(xù)醫(yī)療費用是巨大的，遠遠超出了生后最初的住院費用[8]。BPD是新生兒醫(yī)學中少數(shù)幾種已被提出多種定義的疾病之一，高危人群、臨床表現(xiàn)的不斷變化，促使新生兒醫(yī)師不斷追求能反映疾病嚴重程度和長期預后的定義。自1967年Northway首次提出BPD定義，經(jīng)過不同時期多次修訂，目前仍缺乏通過BPD定義準確預測未來死亡率和發(fā)病率的描述[9-11]。這些不完全相同、可以互相補充的不同版本定義在臨床診斷和研究中引起比較廣泛甚至激烈的爭議。

BPD 最早被用來定義一組患有嚴重呼吸衰竭的早產(chǎn)兒，他們在接受高氧和正壓通氣的積極呼吸支持后，從最初的呼吸窘迫綜合征中幸存下來，他們的臨床過程是特征性的，即重度肺損傷，影像學檢查提示過度肺膨脹與相鄰肺實質(zhì)損傷交替存在。因此，BPD 的早期定義依賴于肺損傷，影像學異常，以及氧依賴持續(xù)時間>28 天和臨床癥狀。隨著肺表面活性物質(zhì)和產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用，越來越多的小胎齡嬰兒存活，BPD 的發(fā)病人群轉(zhuǎn)變?yōu)槌绠a(chǎn)兒中，以往的定義難以解釋新出現(xiàn)的BPD，于是在2001年，美國國家心肺血液研究所聯(lián)合NIH修訂BPD定義，并首次提出BPD的臨床分級。與之前定義的最大的不同是，不依靠胸部X 線影像的證據(jù)而僅以臨床表現(xiàn)進行診斷分級。根據(jù)呼吸支持的不同，疾病的嚴重程度分為“輕度”“中度”或“重度”。同時提出需要至少28 天的氧療，以反映慢性肺疾患。重度BPD 患兒的死亡率、生長障礙和神經(jīng)發(fā)育障礙（NDI）增加[12]。NIH 2001 版BPD 的定義不能很好地反映當時的呼吸支持策略，如接受鼻導管氧治療的患兒、矯正胎齡36周前因嚴重肺部疾病死亡的患兒未納入分類，于是2018年NIH下屬國家兒童健康與人類發(fā)展研究所（NICHD）對BPD 定義再次進行了修訂，即NIH 2018版。28天的氧療需求被去除，因為缺乏遠期預測的準確性，且通常被誤解為生后28 天需要氧氣支持。NIH 2018 版另一個特點是，嬰兒需要至少連續(xù)3 天以上接受規(guī)定的呼吸支持，以盡量減少基于急性突發(fā)臨床事件進行的分類，同時生后14 天至矯正胎齡36 周前因呼吸衰竭死亡的患兒納入重度BPD。與未患BPD 的嬰兒相比，符合NIH 2018 版標準任何級別BPD 的嬰兒更容易有共患病，提示其近期預測的高度靈敏度，但遠期預測能力尚未體現(xiàn)。如果將評估時間從36 周延續(xù)到40 周，可以大大提高遠期預測的準確性[13-14]。不同研究采用不同版本的定義導致BPD 的數(shù)據(jù)存在很大差異，因此，逐漸提出生理學定義。即吸入氧濃度>30%時可以確定為BPD，而吸入氧濃度<30%患兒應做氧激發(fā)試驗，逐步降低氧濃度的過程中評估血氧飽和度，以得出患者的血氧飽和度曲線右移程度、通氣血流比和左右分流，觀察一定時間內(nèi)調(diào)低吸入氧濃度能否滿足基本的氧飽和度SaO2（大于90%），進一步確定是否為真正的BPD病例。生理學定義的一個潛在局限只有“BPD”與“無BPD”的二元結(jié)果。

目前國內(nèi)普遍采用的BPD診斷標準是基于NIH 2018 版，即氧療超過28 天，若胎齡<32 周，根據(jù)矯正胎齡36周或出院時所需的FiO2分為：輕度（未吸氧），中度（FiO2<30%），重度（FiO2≥30%或機械通氣）；若胎齡≥32周，根據(jù)生后56天或出院時FiO2進行劃分。肺部X 線表現(xiàn)不作為疾病嚴重性的評估依據(jù)。

2 病理生理的演變

胚胎肺發(fā)育分為5個時期，由胚胎期、假腺體期、小管期、囊泡期和肺泡期五個發(fā)育階段。大多數(shù)早產(chǎn)兒出生時肺發(fā)育處于囊泡期，肺部解剖結(jié)構(gòu)及生理功能尚不成熟，極易受高氧、機械通氣壓力等因素的影響，使肺泡發(fā)育進程受阻，表現(xiàn)為肺發(fā)育停滯、肺泡簡單化和肺小血管發(fā)育不良。BPD 患兒肺發(fā)育的關鍵期，即囊泡期和原始肺泡期被中斷，導致無效的氣體交換，需要以正壓通氣和輔助氧療的形式進行呼吸支持。1967 年首次描述的經(jīng)典（舊）BPD，伴有嚴重的氣道上皮病變、如鱗狀上皮化生、明顯的氣道平滑肌增生、廣泛的肺泡室間隔纖維化和肺動脈高血壓重構(gòu)[15]?，F(xiàn)在這種病理改變已不常見，以肺泡簡化和肺血管失調(diào)伴功能損害為特征的“新”模式已成為新生兒重癥監(jiān)護病房中遇到的主要BPD表型。新型BPD的特點是異質(zhì)性小，肺泡結(jié)構(gòu)簡化，血管床減少，罕見上皮病變，氣道平滑肌增厚。BPD的解剖學改變導致了異常的氣體交換和肺機械力學。然而，值得注意的是，BPD 的病理特征僅基于少數(shù)尸檢標本的報告,包括肺泡形成減少、囊性肺氣腫、纖維化和可變氣道損傷的區(qū)域。氧療、正壓通氣和膿毒癥均引起肺部炎癥，與BPD 相關。在動物模型中，單獨補充氧或單獨正壓通氣均可導致BPD表型（即肺泡形成減少和微血管損傷）[16]。

3 胸部影像的演變

BPD 最常用的影像檢查依然是胸片和胸部CT[17-18]?！敖?jīng)典型”BPD 的胸部X 線片表現(xiàn)分為4期，各期均存在典型特征及明顯差異，①早期（Ⅰ～Ⅱ期），生后10 天內(nèi)，雙肺透亮度減低，呈磨玻璃樣改變。②中后期（Ⅲ期），生后10～30天，雙肺密度不均，伴條狀或斑片狀陰影，可見小囊狀低密度影。③慢性期（Ⅳ期），多數(shù)生后1個月后，雙肺見線狀、網(wǎng)格狀、囊泡狀樣影，呈間質(zhì)性纖維化改變?！靶滦汀盉PD的胸部X線片的動態(tài)變化并不像經(jīng)典型那么明顯，主要表現(xiàn)為肺透亮度降低，過度充氣、肺不張、囊泡影等，其中囊泡形成是“新型”BPD 的典型表現(xiàn)。影像學異常與矯正胎齡36周時的持續(xù)需氧有關。研究發(fā)現(xiàn)，與某些已有的臨床數(shù)據(jù)相比，生后7天放射平片的評分與生后28 天的BPD 診斷具有更好的相關性[19]。生后7天的間質(zhì)性肺炎是矯正胎齡36周前或診斷BPD前死亡的獨立相關因素。CT掃描評分系統(tǒng)與一系列臨床不良后果相關如氧療持續(xù)時間、睡眠中低氧事件、喘息發(fā)生率、BPD患者入院率、臨床嚴重程度評分。胸部CT 大多數(shù)評分系統(tǒng)包括支氣管周圍壁增厚程度，以及是否出現(xiàn)大皰和支氣管擴張及嚴重程度。安靜呼吸下新生兒肺MRI可以獨立評估BPD 患兒的肺結(jié)構(gòu)異常，描述疾病的嚴重程度，比任何單獨的臨床測量指標更能準確地預測近期后果，還可連續(xù)評估個體化治療的療效[20]，在影像檢查方面提供了獨特的優(yōu)勢。

肺臟超聲檢查不需要暴露于X 線，可以在床邊進行，臨床應用更便捷。超聲評分系統(tǒng)對肺的3個不同區(qū)域進行半定量評分，顯示出預測中重度BPD的潛力[21]。有研究評價在生后1 周時超聲評分≥5 分預測 BPD 的靈敏度為71%、特異度為80%，而在生后2周時超聲評分仍≥5分則預測BPD 的靈敏度為74%、特異度為100%；超聲評分≥8分者有70%會發(fā)展為中重度 BPD[22]。BPD早期在超聲影像學上并無特異度改變，至BPD晚期出現(xiàn)特征性蟲蝕樣胸膜線異常、肺間質(zhì)綜合征和囊泡充氣征[23]等病理改變。其囊泡充氣征是針對晚期 BPD 提出的一個超聲影像學征象，見于50%以上的晚期BPD 患兒，在超聲影像上表現(xiàn)為散在分布的點狀強回聲反射，常位于胸膜下區(qū)域（需與支氣管充氣征鑒別，后者位于實變的肺組織內(nèi)）。超聲對BPD早期診斷較為困難，但晚期有很好的診斷價值。

BPD 嚴重程度分級主要基于胎齡和呼吸支持，影像檢查提供的信息較少。

4 臨床表型的演變

BPD 的早期臨床表型已經(jīng)有很大的演變，現(xiàn)在大多數(shù)患兒表現(xiàn)為輕度或無初始呼吸系統(tǒng)疾病，這些患兒通常采用無創(chuàng)呼吸支持，即使插管，需要的氣道壓力和氧濃度也較低，在隨后的幾天到幾周內(nèi)，許多患兒的呼吸功能逐漸惡化，需要增加呼吸支持。盡管這種惡化的確切原因并不總是清楚的，通常與血流動力學上顯著的動脈導管未閉（PDA）或感染相一致。少數(shù)患者的呼吸過程更為嚴重，伴有進行性呼吸衰竭，呼吸衰竭惡化通常與肺動脈高壓和右心衰癥狀有關。我們從以下幾個方面分別討論。

4.1 高危因素

越來越多的流行病學和實驗證據(jù)表明，BPD 患兒暴露于多種可改變肺部發(fā)育的因素，如早產(chǎn)及其相關病理、子癇前期、產(chǎn)前類固醇、感染、炎癥、母親吸煙、產(chǎn)前和產(chǎn)后營養(yǎng)、遺傳背景、性別和種族等。每一種因素都改變了早產(chǎn)兒肺對損傷的反應。產(chǎn)前因素如母親吸煙、高血壓、宮內(nèi)生長受限、白種人和男性，不僅是導致BPD 風險的重要因素，也是導致兒童呼吸健康不良的重要因素[24]。雖然出生后的全身性或肺部感染增加了BPD的風險，但產(chǎn)前解脲脲原體定植的作用仍存在爭議[25]。一些流行病學研究表明，呼吸道解脲支原體定植與BPD風險增加存在關聯(lián)[26]。盡管如此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療脲原體定植在降低BPD方面并沒有成功[27]。宮內(nèi)感染對BPD風險的影響尚不確定，這表明絨毛膜羊膜炎的定義、致病微生物和胎兒炎癥反應可能調(diào)節(jié)這種風險[28]。胎齡小于30 周的早產(chǎn)兒高達65 %合并動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA），PDA 的持續(xù)開放，肺血增多，需氧量增加，肺發(fā)育也會延緩，特別是伴有血流動力學改變的PDA更容易發(fā)展為中重度BPD[29]。肺動脈高壓也是導致BPD的獨立危險因素。值得注意的是，BPD風險最高的是超早產(chǎn)兒，胎齡小于28周的小嬰兒，肺結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，雖然有可能具有氣體交換的功能，但很容易受損害。早產(chǎn)兒的初始肺損傷可以持續(xù)很長時間甚至數(shù)月，取決于呼吸支持的性質(zhì)和相關呼吸機策略。對BPD高危因素的理解方面已經(jīng)取得了重大進展，但在尋找有效的預防策略方面仍然存在挑戰(zhàn)。新的預防性干預措施，如間充質(zhì)干細胞、外泌體、免疫調(diào)節(jié)劑和生長因子，有著很好的發(fā)展前景，但它們?nèi)蕴幱谂R床前階段[30-31]。

4.2 臨床藥物的演變

4.2.1 糖皮質(zhì)激素

自20世紀70年代以來，糖皮質(zhì)激素一直用于產(chǎn)前促肺成熟，有效降低了極早產(chǎn)兒的死亡率，產(chǎn)前激素使用現(xiàn)在是早產(chǎn)兒的標準預防。但另一方面糖皮質(zhì)激素的應用可增加消化道穿孔、高血壓、高血糖等近期并發(fā)癥及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等遠期并發(fā)癥，地塞米松使用可能以神經(jīng)發(fā)育障礙（neurodevelopmental impairment，NDI）和腦癱的風險增加為代價[32-33]，因此，產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素的使用時機存在很大爭議。目前比較達成共識的是生后1周不推薦使用地塞米松。但也有研究提出早期（生后24小時）使用氫化考的松代替地塞米松以降低BPD的發(fā)生，同時可降低神經(jīng)發(fā)育障礙的風險[34]。對出生一周后仍需機械通氣的嬰兒給予低劑量地塞米松(10天內(nèi)0.89 mg/kg)認為與順利拔管有關，但并不降低BPD 的發(fā)生。為了避免全身性使用地塞米松潛在的神經(jīng)毒副作用，可嘗試糖皮質(zhì)激素霧化吸入，霧化吸入的局限性之一是由于早產(chǎn)兒本身的低容量和低吸氣壓力導致肺沉積不良[35]。為了克服這一局限性，可以肺部表面活性劑作為載體將皮質(zhì)激素注入氣管內(nèi)。霧化和氣管內(nèi)滴入激素似乎很有前景，但還需要更多的數(shù)據(jù)來說明其安全性和有效性。

4.2.2 肺表面活性物質(zhì)

外源性肺表面活性劑是新生兒領域里程碑式的治療方法之一，已被證明可以降低呼吸窘迫綜合征的嚴重程度和死亡率，但沒有降低存活嬰兒BPD的發(fā)生率。與產(chǎn)前激素一樣，這很可能是由于使用表面活性物質(zhì)增加了極早產(chǎn)兒的存活率。近年來，人們對避免氣管插管減少肺損傷給予表面活性物質(zhì)的方法越來越感興趣。已經(jīng)開發(fā)了許多使用NCPAP治療的給藥技術，包括 Lisa法(less-invasive surfactant administration)和MIST 法(minimally invasive surfactant therapy)。與常規(guī)氣管插管給予表面活性物質(zhì)相比，低侵入性操作可有效降低死亡/BPD 不良結(jié)局[36-37]。

4.2.3 咖啡因

咖啡因是一種呼吸興奮劑，甲基黃嘌呤，使用咖啡因可降低BPD的風險，并縮短氣管插管通氣和氧暴露的時間。重要的是，還能改善18 個月時嬰兒的認知和運動功能[38]。推薦生后早期使用咖啡因，生后3 天內(nèi)開始咖啡因治療，對降低BPD 和相關的長期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率有顯著影響[39]。胎齡小于30周的早產(chǎn)兒盡早開始咖啡因的預防治療。存在的問題是，啟動時間、劑量及療程仍需進一步探討[40]。

4.2.4 利尿劑

慢性、輕度肺水腫出現(xiàn)在“新BPD”表型的最初描述中，髓袢型和噻嗪類利尿劑在BPD發(fā)生發(fā)展的不同時期經(jīng)常使用，多用于呼吸支持水平較高的極早產(chǎn)兒。有研究發(fā)現(xiàn)速尿暴露時間的增加與BPD發(fā)生率的降低之間存在顯著關聯(lián)[41]。使用噻嗪安體舒通一周后，氣道阻力顯著降低，但4 周后沒有降低。治療1周和4周后，依從性有所改善[42]。速尿治療與多種不良后果有關，包括減少體質(zhì)量增加、電解質(zhì)損失、腎鈣質(zhì)沉著和代謝性骨?。簧⒃诓±缧仄@示有肺水腫,呼吸狀況惡化的早產(chǎn)兒可能會考慮使用速尿。

4.2.5 其他

吸入性支氣管擴張劑用于BPD患兒以減少氣道反應性、氣道阻力和改善肺順應性，已有數(shù)十年的歷史，但還沒有證據(jù)表明吸入支氣管擴張劑與降低BPD或死亡率有關[43]。建議僅對有哮喘樣癥狀（干咳/喘息）、運動誘發(fā)癥狀、頻繁住院和在測試中表現(xiàn)出可逆性的嚴重BPD患兒使用支氣管擴張劑。其他用于預防BPD 的治療方法如補充維生素A，與對照組相比BPD發(fā)生率小幅度但顯著降低[44]，預防性使用一氧化氮，對BPD沒有顯示出一致的影響。

5 展望

自BPD首次描述以來的50年里，BPD的臨床表現(xiàn)、診斷和發(fā)病機制已經(jīng)發(fā)生了顯著的發(fā)展，使目前的疾病與最初的描述不同。今天大多數(shù)BPD嬰兒的呼吸衰竭形式較輕，死亡率較低。然而，很明顯，我們在對其發(fā)病機制、最佳定義、有效的預防和管理策略等方面的理解上仍存在重大差距，這將需要研究人員和臨床醫(yī)師的繼續(xù)努力。