KDIGO 2021 慢性腎臟病兒童血壓管理臨床實(shí)踐指南解讀

張 沛 高春林 夏正坤

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）兒科（江蘇南京 210002）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是兒童和青少年慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）和終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal disease，ESRD）常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是ESRD 患者死亡的主要原因[1]。CKD 兒童和青少年發(fā)生CVD 相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是普通兒童的1 000 倍[2]，并隨年齡增長(zhǎng)而上升[3]。30%～40%成人ESRD 的死亡原因與其在兒童期ESRD的病程中發(fā)生CVD密切相關(guān)[4]。高血壓（blood pressure，BP）作為CKD 兒童最常見(jiàn)的心血管疾病危險(xiǎn)因素，愈來(lái)愈受到臨床重視。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）在2012 年針對(duì)未接受透析的CKD 患者，發(fā)布了第一個(gè)CKD BP 管理指南，而KDIGO 2021 CKD血壓管理臨床實(shí)踐指南[5]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“2021 指南”）對(duì)2012年指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“2012指南”）進(jìn)行了更新，涉及范圍包括最佳血壓控制目標(biāo)、生活方式干預(yù)、CKD兒童抗高血壓治療。現(xiàn)在就該指南中關(guān)于CKD兒童血壓管理進(jìn)行解讀和學(xué)習(xí)。

1 推薦等級(jí)

KDIGO 2021 CKD血壓管理臨床實(shí)踐指南的建議強(qiáng)度分為1 級(jí)（推薦）或2 級(jí)（建議）；支持證據(jù)質(zhì)量分為A（高）、B（中等）、C（低）或D（非常低）。該指南中關(guān)于兒童CKD血壓管理的推薦等級(jí)是2C級(jí)。

2 臨床實(shí)踐指南

血壓控制目標(biāo)：對(duì)于CKD兒童，使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）的24小時(shí)平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）應(yīng)降低至小于等于同年齡、性別和身高兒童的P50（推薦等級(jí)：2C）。

2.1 建議一

CKD 兒童每年使用ABPM 方法進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)一次，每3～6 個(gè)月用標(biāo)準(zhǔn)化的診室聽(tīng)診進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)一次。

2.1.1 ABPM

ABPM是通過(guò)儀器自動(dòng)間斷性定時(shí)測(cè)量日常生活狀態(tài)下血壓的方法，測(cè)量次數(shù)多，誤差小，可檢測(cè)夜間和睡眠期狀態(tài)下的血壓，并可避免兒童的白大衣效應(yīng)，有利于鑒別白大衣高血壓和發(fā)現(xiàn)隱蔽性高血壓。2012 年指南指出：對(duì)于CKD 兒童，ABPM 是評(píng)估高血壓的有效方法，因?yàn)橛邢喈?dāng)數(shù)量的CKD兒童表現(xiàn)為隱蔽性高血壓，僅在門(mén)診測(cè)量并不容易被發(fā)現(xiàn)和診斷。但由于當(dāng)時(shí)缺少推薦的證據(jù)，因此2012年指南沒(méi)有推薦ABPM的控制目標(biāo)。隨著臨床和測(cè)量方法的改進(jìn)和推廣，2021 指南建議對(duì)CKD兒童每年進(jìn)行一次ABPM監(jiān)測(cè)，每3～6個(gè)月用標(biāo)準(zhǔn)的診室聽(tīng)診血壓測(cè)量方式進(jìn)行一次血壓測(cè)量。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics，AAP）2017年兒童高血壓指南也建議將ABPM作為評(píng)估兒童血壓的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)锳BPM數(shù)值與靶器官損害之間關(guān)系密切[6]。但ABPM也有局限性。首先，其能否在兒科臨床推廣的主要阻力是設(shè)備的普及、費(fèi)用和兒童的配合度[7]。其次，通過(guò)ABPM 發(fā)現(xiàn)兒童血壓升高的概率較低，而血壓低于P 25 的兒童出現(xiàn)ABPM 升高的概率不高[8]。最后，由于小年齡兒童（年齡太小不能進(jìn)行ABPM 測(cè)量）和身高<120 cm 的兒童，缺少標(biāo)準(zhǔn)的ABPM 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，因此，這一部分兒童如何納入指南，血壓的監(jiān)測(cè)、用藥的指導(dǎo)和低血壓并發(fā)癥的預(yù)防，還需進(jìn)一步的臨床探索。

2.1.2 診室血壓測(cè)量

診室血壓測(cè)量由醫(yī)護(hù)人員在標(biāo)準(zhǔn)條件下按統(tǒng)一規(guī)范進(jìn)行測(cè)量，是目前診斷高血壓、進(jìn)行血壓水平分級(jí)以及觀(guān)察降壓療效的常用方法。診室血壓測(cè)量建議使用通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方案認(rèn)證的上臂式醫(yī)用電子血壓計(jì)或者使用符合計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)的水銀柱血壓計(jì)進(jìn)行測(cè)量。兒童血壓的測(cè)量需注意：①選擇合適尺寸袖帶對(duì)準(zhǔn)確測(cè)量?jī)和獕褐陵P(guān)重要，為了保持與建立標(biāo)準(zhǔn)所測(cè)量的血壓數(shù)據(jù)一致，應(yīng)常規(guī)測(cè)量右上臂肱動(dòng)脈血壓；②12 歲以下兒童取柯氏音第Ⅳ時(shí)相(變音)為舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）讀數(shù)。中國(guó)高血壓防治指南（2018）建議：兒童高血壓的個(gè)體診斷需要根據(jù)連續(xù)三個(gè)時(shí)點(diǎn)的血壓水平進(jìn)行，兩個(gè)時(shí)點(diǎn)間隔2周以上，每個(gè)時(shí)點(diǎn)測(cè)量3次血壓，計(jì)算后兩次的均值或取最低讀數(shù)作為該時(shí)點(diǎn)的血壓水平。只有3個(gè)時(shí)點(diǎn)的 收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和/或DBP 均≥P95方可診斷為高血壓，合并腎臟疾病時(shí)，應(yīng)將血壓降至P90以下[9]。

臨床首選聽(tīng)診法測(cè)量血壓獲得兒童的標(biāo)準(zhǔn)血壓數(shù)據(jù)。示波法與聽(tīng)診法測(cè)量的血壓值有顯著差異性，示波法的測(cè)量值略高于兒童正常血壓的平均值[10-11]。臨床已證實(shí)，初始血壓可使用校準(zhǔn)的儀器進(jìn)行示波法測(cè)量，但對(duì)于有高血壓風(fēng)險(xiǎn)的兒童(如伴有腎小球疾病)，需通過(guò)聽(tīng)診法確認(rèn)血壓值[12]。因此，2012年指南建議用手動(dòng)聽(tīng)診法多次測(cè)量收縮壓和舒張壓來(lái)診斷高血壓，并且參考患者數(shù)周至數(shù)月多次血壓測(cè)量的平均值，來(lái)決定是否進(jìn)行降血壓治療，如果用示波法測(cè)量的血壓超過(guò)同年齡、性別和身高的P90時(shí)，建議用聽(tīng)診法重復(fù)測(cè)量，確認(rèn)是否有高血壓。而且，2016 年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（European Society of Hypertension，ESH）指南關(guān)于兒童和青少年高血壓管理也建議使用聽(tīng)診法測(cè)量血壓[13]。

2.1.3 家庭血壓監(jiān)測(cè)（home blood pressure monitoring，HBPM）

HBPM用于評(píng)估數(shù)日、數(shù)周、數(shù)月，甚至數(shù)年間長(zhǎng)時(shí)間血壓變化和降壓治療效果，適合對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期的血壓監(jiān)測(cè)[14]。對(duì)于兒童，HBPM應(yīng)連續(xù)測(cè)量7天（至少3天），每天早晚測(cè)量，測(cè)量前坐位休息5分鐘，每次測(cè)量間隔1分鐘（總測(cè)量次數(shù)為每周至少12次）。HBPM 主要用于疑似高血壓兒童的初步評(píng)估，以及接受降壓治療的兒童每次就診隨訪(fǎng)前的血壓評(píng)估[15]。HBPM 的優(yōu)點(diǎn)：能夠在診室環(huán)境之外獲得多次血壓測(cè)量結(jié)果，操作相對(duì)容易，并容易被兒童和家長(zhǎng)接受。但HBPM在兒科臨床中的應(yīng)用推廣仍需進(jìn)一步的研究：HBPM方法的推廣缺少針對(duì)兒童臨床預(yù)后的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的支持，以及將標(biāo)準(zhǔn)的診室血壓測(cè)量結(jié)果轉(zhuǎn)換為家庭血壓測(cè)量結(jié)果的可靠依據(jù)。

2.2 建議二

對(duì)于CKD伴高血壓兒童，如果無(wú)法進(jìn)行ABPM監(jiān)測(cè)，建議按照指南采用標(biāo)準(zhǔn)的聽(tīng)診法進(jìn)行診室血壓測(cè)量，把SBP控制在同年齡、性別和身高的正常兒童的P90以下。

2012 指南建議CKD 兒童，特別是表現(xiàn)蛋白尿的患兒，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）應(yīng)降低至同年齡、性別和身高兒童的P50[16]，并建議使用聽(tīng)診法測(cè)量收縮壓和舒張壓。這個(gè)建議主要是基于嚴(yán)格控制血壓和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）對(duì)兒童CKD進(jìn)展的影響（Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on the Progression of CKD in Pediatric Patients，ESCAPE）實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果[17]：CKD兒童血壓

蛋白尿不僅是腎臟損傷的標(biāo)志，也是血管內(nèi)皮損傷和高血壓發(fā)生的重要因素，高水平的蛋白尿與血壓控制不良和血壓持續(xù)惡化密切相關(guān)[20]，而微量蛋白尿是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。2016年ESH指南推薦無(wú)蛋白尿的CKD兒童MAP的控制目標(biāo)為正常兒童的P75，伴有蛋白尿CKD 兒童MAP目標(biāo)為P50[21]。兒童CKD伴蛋白尿和高血壓的臨床表現(xiàn)可持續(xù)至成年，30%～40% 的兒童在被診斷為高血壓的時(shí)候已經(jīng)出現(xiàn)靶器官損害的早期改變，包括心臟構(gòu)型改變、腎功能的下降和大動(dòng)脈損傷[9]，因此高血壓兒童在成年后發(fā)生心血管疾病和腎臟功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，所以對(duì)于CKD 兒童，血壓的早期干預(yù)是減輕靶器官損傷和病情進(jìn)展的重要途徑。

2.3 建議三

ACEI或ARB是治療CKD兒童高血壓的一線(xiàn)藥物，可以降低蛋白尿，耐受性好，但是有高鉀血癥和對(duì)孕婦的胎兒不利的風(fēng)險(xiǎn)。

2012指南建議，對(duì)于非CKD兒童，血壓高于正常值的P95，就開(kāi)始降血壓治療[22]，這與歐洲高血壓學(xué)會(huì)建議是一致的[20]。CKD兒童高血壓治療指征：2012 指南建議診室測(cè)量SBP 或DBP 在同年齡、性別和身高兒童的P90以上時(shí)，開(kāi)始使用降壓藥物，而2021 指南建議使用ABPM 檢測(cè)血壓，當(dāng)MAP>P50時(shí)，就需要降壓治療。上述治療建議也參考了2017年AAP指南的相關(guān)內(nèi)容：對(duì)于13歲及以上的兒童，如果SBP/DBP>130/80 mmHg就開(kāi)始治療[23]，但是，對(duì)于13歲這個(gè)年齡界限尚存在爭(zhēng)議，因?yàn)樵S多CKD兒童身材矮小，血壓可能低于其年齡的正常平均值。

ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin II receptor blockage，ARB）是治療CKD兒童高血壓的一線(xiàn)藥物。AAP 指南[23]建議，對(duì)于CKD、高血壓和蛋白尿的兒童和青少年患者，均可使用ACEI 或ARB治療，除了降蛋白作用，ACEI還可保護(hù)靶器官，防止和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚[24-25]。2021指南建議：對(duì)于CKD G1-G4期無(wú)論有無(wú)糖尿病和蛋白尿，都可以使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（rennin-angiotensin system inhibitors，RASi）治療，但推薦等級(jí)不同（表1）。這與2012 指南建議基本一致：對(duì)于慢性腎臟病非透析（chronic kidney disease-on-dialysis，CKDND）兒童，無(wú)論尿蛋白水平的高低，都建議給予ACEI 或ARB 降壓治療（推薦等級(jí)：2 D）。ACEI 或ARB 是治療CKD 伴蛋白尿的首選藥物，因?yàn)镽ASi不僅可通過(guò)降低血壓來(lái)發(fā)揮腎臟保護(hù)功能，還通過(guò)降低蛋白尿、抑制纖維化和抗炎來(lái)維持腎功能的水平。

表1 RASi治療CKD伴高血壓、蛋白尿和糖尿病的推薦等級(jí)

關(guān)于RASi的劑量，2021指南建議使用各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)定的最大推薦劑量，因?yàn)榈陀谧畲笸扑]劑量，RASi的治療效果是不確定的。如果患者不能耐受最大劑量（如伴發(fā)高鉀血癥），可以使用小劑量治療。但是此指南中關(guān)于RASi的治療建議仍以成人為主，兒童CKD的RASi治療證據(jù)有限。國(guó)內(nèi)指南關(guān)于A(yíng)CEI/ARB 治療兒童的用藥相對(duì)局限，被批準(zhǔn)的ACEI兒童用藥僅有卡托普利，而且目前尚無(wú)被批準(zhǔn)的ARB兒童用藥[9]。

RASi 的不良反應(yīng)亦不容忽視。2012 年指南已經(jīng)指出：RASi有導(dǎo)致高鉀血癥和GFR降低的風(fēng)險(xiǎn)，CKD 患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。而且，ACEI 導(dǎo)致腎功能衰竭的發(fā)生率、CVD相關(guān)死亡率和總體死亡率明顯高于A(yíng)RB[26]。2021指南推薦RASi作為治療CKD伴發(fā)高血壓首選藥物的重要原因是其對(duì)腎臟和心血管（cardiovascular，CV）的保護(hù)作用大于潛在的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)主要是高鉀血癥和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。ACEI和ARB可阻斷血管緊張素II 的作用，選擇性地引起腎小球出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張，引起腎小球?yàn)V過(guò)壓降低，導(dǎo)致GFR 下降和血清肌酐（serum creatinine，Scr）的升高。另外，RASi對(duì)醛固酮的抑制作用，導(dǎo)致高鉀血癥的發(fā)生。對(duì)于有高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，指南建議在開(kāi)始RASi治療之前和之后1～2 周內(nèi)檢測(cè)血清鉀[27]。因?yàn)镾cr 升高通常會(huì)發(fā)生在RASi開(kāi)始治療的最初2周內(nèi)，但在鈉和液體攝入正常的情況下，Scr水平會(huì)在2～4周內(nèi)趨于穩(wěn)定[28]。因此，2021指南建議：在開(kāi)始服用RASi或增加RASi劑量后2～4周內(nèi)監(jiān)測(cè)BP、Scr和血清鉀的變化，具體監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間取決于GFR、Scr和血清鉀的基線(xiàn)值。如果出現(xiàn)RASi相關(guān)的高鉀血癥，建議通過(guò)調(diào)控飲食和干預(yù)治療降低血清鉀水平，不建議減少RASi劑量或停藥[27,29-30]。降低血鉀的措施包括：降低飲食中鉀的攝入、停用補(bǔ)鉀藥物和高鉀藥物、停用代鹽（高鉀低鈉食鹽替代品）、服用排鉀利尿劑或鉀結(jié)合劑等[27]。另外，2021指南指出在RASi開(kāi)始治療或劑量增加后的4 周內(nèi)，只要Scr 升高<30%，建議繼續(xù)給予RASi治療。但是，如果出現(xiàn)癥狀性低血壓、無(wú)法糾正的高鉀血癥(即使有藥物治療和干預(yù))和eGFR<15 mL·min－1·1.73 m－2，建議減少ACEI或ARB 的服用劑量或停藥。對(duì)于進(jìn)入尿毒癥期的CKD患者，建議暫時(shí)停用ACEI和ARB，準(zhǔn)備進(jìn)行腎臟替代治療[31]。

對(duì)于CKD患者的聯(lián)合用藥，2021指南建議，無(wú)論是否有伴有糖尿病，建議避免任何使用ACEI、ARB和直接腎素抑制劑（direct renin inhibitor，DRI）的聯(lián)合治療（推薦等級(jí)：1 B）。因?yàn)?，?lián)合用藥和單藥治療相比，雖然終末期腎病（End Stage Kidney Disease，ESKD）和CVD 發(fā)生率以及總體死亡率沒(méi)有差別[26]，但聯(lián)合用藥導(dǎo)致高鉀血癥和AKI的發(fā)生率會(huì)明顯增加[32-33]。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)因素

低血壓可引發(fā)不良事件的發(fā)生，而導(dǎo)致CKD發(fā)生的根本病因是不良事件發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在有泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的兒童中，低血壓導(dǎo)致脫水、低血壓和AKI的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。這也是2021指南關(guān)于兒童CKD 血壓管理的推薦等級(jí)較低（推薦等級(jí)：2 C）的原因。而且，因易發(fā)生脫水和AKI的CKD、先天性腎臟病和尿路異常(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)兒童會(huì)出現(xiàn)尿液濃縮障礙，容易發(fā)生失鹽性腎病，因此，積極控制血壓可能會(huì)導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，KDIGO 2021 CKD 血壓管理臨床實(shí)踐指南對(duì)兒童CKD 血壓的監(jiān)測(cè)方法、監(jiān)測(cè)頻率、血壓控制目標(biāo)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素做了詳盡的指導(dǎo)，血壓控制目標(biāo)與中國(guó)高血壓防治指南（2018）基本一致，并強(qiáng)調(diào)了ABPM的重要性和必要性，而國(guó)內(nèi)指南仍以診室血壓測(cè)量為標(biāo)準(zhǔn)。但前者仍缺少CDK兒童降血壓治療的具體藥物、劑量和療程，血壓控制與蛋白尿、eGFR和腎臟病理的關(guān)系，特別是兒童CKD分期對(duì)血壓控制目標(biāo)的影響仍需大樣本臨床數(shù)據(jù)的支持。而且，目前兒童標(biāo)準(zhǔn)血壓值仍參考診室聽(tīng)診測(cè)量結(jié)的果，基于診室和家庭的自動(dòng)示波BP和ABPM需要更規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)的兒童數(shù)據(jù)，因此，經(jīng)過(guò)反復(fù)臨床驗(yàn)證適合兒童的自動(dòng)化血壓設(shè)備是現(xiàn)階段亟需解決的關(guān)鍵問(wèn)題。