量子化學(xué)軟件在高職院校藥學(xué)專業(yè)“藥物化學(xué)”教學(xué)中的應(yīng)用研究

唐海飛 吳梅青 顏 濤

（湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 湘潭 411104）

“藥物化學(xué)”是高職院校藥學(xué)專業(yè)的一門專業(yè)核心課程，主要研究藥物的發(fā)展歷史、合成方法、構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)及體內(nèi)過程等內(nèi)容，幫助學(xué)生掌握藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和基本臨床用途。該課程在實際教學(xué)中普遍存在學(xué)生學(xué)習(xí)效果不理想的問題［1，2］。一方面，就大多數(shù)高職院校而言，許多學(xué)生為單獨招生，化學(xué)基礎(chǔ)薄弱［3］，雖然學(xué)生入校后學(xué)習(xí)了化學(xué)基礎(chǔ)課，但學(xué)習(xí)效果有待提升；另一方面，由于“藥物化學(xué)”研究的藥物大多結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，需要扎實的化學(xué)知識作為基礎(chǔ)，但由于化學(xué)基礎(chǔ)薄弱，學(xué)生普遍抽象理解能力較弱，化學(xué)敏感性低，對化學(xué)結(jié)構(gòu)感到恐懼，學(xué)習(xí)興趣較低。因此，我們需要運用更形象生動、有趣合理、通俗易懂的教學(xué)方法設(shè)計教學(xué)內(nèi)容，幫助學(xué)生更好地掌握知識。

量子化學(xué)軟件是隨著計算機(jī)化學(xué)的發(fā)展而開發(fā)出來的一系列的計算軟件，常見的軟件有Gaussian、ADF、Dalton、GAMESS、Multiwfn等［4］。Gaussian軟件經(jīng)過幾十年的發(fā)展和完善，因其計算結(jié)果準(zhǔn)確可靠，已成為國際上公認(rèn)的量子化學(xué)軟件。Multiwfn軟件為我國學(xué)者盧天等人開發(fā)，以功能強(qiáng)大、易學(xué)易用、使用免費著稱，深受廣大學(xué)者喜愛。以Gaussian、GaussView、Multiwfn為代表的量子化學(xué)軟件在化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制、優(yōu)化、研究和顯示上有著獨特的優(yōu)勢，可以幫助學(xué)生理解藥物的立體結(jié)構(gòu)，輔助分析“藥物化學(xué)”性質(zhì)，將復(fù)雜問題形象化、抽象結(jié)構(gòu)立體化、分析結(jié)果定量化，既有利于學(xué)生學(xué)習(xí)，也方便了教學(xué)，具有實用性和推廣性。

綜上所述，本研究以Gaussian、GaussView、Multiwfn為例，探討量子化學(xué)軟件在高職“藥物化學(xué)”課程教學(xué)中的應(yīng)用，旨在為教師介紹一種新的教學(xué)手段，幫助學(xué)生解決學(xué)習(xí)難點，為教師們實際應(yīng)用提供參考。

1 量子化學(xué)軟件在藥學(xué)專業(yè)“藥物化學(xué)”教學(xué)中的應(yīng)用實例

1.1 輔助理解藥物分子立體結(jié)構(gòu)

1.1.1 輔助理解藥物的旋光異構(gòu)

藥物的立體異構(gòu)對藥效產(chǎn)生重要影響。然而，很多學(xué)生難以理解或掌握不好藥物立體異構(gòu)中的RS命名法，主要原因是對復(fù)雜的藥物無法想象出其立體構(gòu)型。通過GaussView軟件構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)，經(jīng)Gaussian優(yōu)化后可得穩(wěn)定構(gòu)象，而后用GaussView展示給學(xué)生看。其立體結(jié)構(gòu)可自由旋轉(zhuǎn)，通過多角度觀看，在旋轉(zhuǎn)中給學(xué)生展示RS命名法，大大降低了學(xué)生學(xué)習(xí)的難度。以外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻黃堿為例，其活性最強(qiáng)的光學(xué)異構(gòu)體為（-）（1R，2S），通過圖1可以向?qū)W生展示并講解清楚。同理，氯霉素的講解也可采用類似方法。

圖1 麻黃堿立體結(jié)構(gòu)

1.1.2 輔助理解藥物的幾何異構(gòu)

類似地，順反異構(gòu)也決定著藥物的藥理作用，量子化學(xué)軟件的使用也可以很好地幫助學(xué)生理解藥物的結(jié)構(gòu)。以己烯雌酚和維生素A為例，通過旋轉(zhuǎn)立體結(jié)構(gòu)全方位地展示它們的三維結(jié)構(gòu)，可以有效地幫助學(xué)生理解順反異構(gòu)的特點（圖2）。

圖2 藥物順反異構(gòu)示意

1.1.3 輔助理解藥物的構(gòu)象異構(gòu)

在研究藥物的構(gòu)效關(guān)系時，需要觀看藥物的立體結(jié)構(gòu)。例如，嗎啡的“T”型立體結(jié)構(gòu)對其藥效的發(fā)揮具有重要作用。而嗎啡的立體結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，學(xué)生較難想象其“T”型立體結(jié)構(gòu)，運用GaussView構(gòu)建并展示其立體結(jié)構(gòu)，調(diào)整到合適位置后，可清晰呈現(xiàn)其“T”型構(gòu)象，極大地降低了學(xué)生理解難度（圖3）。

圖3 藥物構(gòu)象示意

再如，學(xué)生學(xué)習(xí)磺胺類藥物時需要理解“抗代謝學(xué)說”，而抗代謝學(xué)說的理解需要建立在對氨基苯磺酰胺和對氨基苯甲酸（PABA）分子形狀、大小及電荷分布相似的基礎(chǔ)上。因此，可以通過構(gòu)建、對比兩者的立體結(jié)構(gòu)來降低學(xué)生學(xué)習(xí)的難度（圖3）。

1.2 輔助分析“藥物化學(xué)”性質(zhì)

1.2.1 輔助分析藥物分子內(nèi)氫鍵

分子內(nèi)氫鍵對藥物的沸點、溶解度有著較大影響。然而分子內(nèi)氫鍵只有在特定的結(jié)構(gòu)下才能形成。許多學(xué)生不清楚分子內(nèi)氫鍵在哪種藥物分子中可形成，形成的部位具體在哪里。老師在講解的時候也存在無法向?qū)W生形象客觀地展示分子內(nèi)氫鍵的難點。利用量子化學(xué)軟件則可以較好地解決以上問題。

以水楊酸分子為例，先通過GaussView軟件構(gòu)建水楊酸分子結(jié)構(gòu)，再利用Gaussian軟件將其在B3LYP/6-311++G**方法水平進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到穩(wěn)定構(gòu)象，最后利用Multiwfn軟件計算繪制出水楊酸分子內(nèi)氫鍵示意圖（圖4）。從圖中可以清晰地看到水楊酸分子中的羧基及酚羥基之間形成了典型的分子內(nèi)氫鍵。通過示意圖形象客觀地展示了分子內(nèi)氫鍵，大大降低了學(xué)生理解的難度，提升了教師教學(xué)的便利性。其他可能存在分子內(nèi)氫鍵的結(jié)構(gòu)，如兒茶酚等藥物也可以通過此方法進(jìn)行教學(xué)。

圖4 水楊酸分子內(nèi)氫鍵示意

1.2.2 輔助分析藥物反應(yīng)活性位點

量子化學(xué)軟件還可以通過對藥物分子進(jìn)行表面靜電勢（ESP）、前線軌道、原子電荷分析，得到定量數(shù)值及形象示意圖（圖5），有效預(yù)測藥物反應(yīng)活性位點，降低學(xué)生學(xué)習(xí)難度，突破“藥物化學(xué)”藥物分子性質(zhì)講解的教學(xué)重點和難點。

（1）分子表面靜電勢分析。分子表面靜電勢指的是靜電勢在分子范德華表面的分布，通過分析藥物分子表面靜電勢可有效預(yù)測反應(yīng)位點。通過定量數(shù)值及形象示意圖的展示可有效加深學(xué)生對藥物分子性質(zhì)的理解。以抗瘧藥氯喹分子為例，圖5為整個分子表面的靜電勢分布示意圖，深色區(qū)域為靜電勢數(shù)值極值區(qū)域。

圖5 氯喹分子表面靜電勢分布

圖片顯示喹啉環(huán)N原子及亞氨基上H原子附近深色最為明顯，表明兩者為整個分子靜電勢極大值或極小值區(qū)域，我們可以預(yù)測氯喹在以氫鍵、鹵鍵等形式形成復(fù)合物時，亞氨基上H原子及喹啉環(huán)N原子將發(fā)揮主要的作用。

通過上述例子可知，量子化學(xué)軟件的應(yīng)用可以定量、有效地分析出藥物的分子反應(yīng)位點，通過數(shù)值呈現(xiàn)和圖片展示，可有效降低學(xué)習(xí)難度，其他藥物也可采取類似方法教學(xué)。

（2）前線軌道分析。阿比多爾是抗擊新冠病毒的熱點藥物，其前線軌道結(jié)構(gòu)圖見圖6。由圖6可以看出，阿比多爾HOMO-LUMO能隙差為4.135 eV，其中HOMO軌道位于酚羥基O（41）以及吲哚環(huán)上酚羥基的鄰位、對位碳附近，表明這些位置易發(fā)生親電反應(yīng)。而LUMO軌道主要分布在原子S（28）、苯環(huán)C（29）、亞甲基C（25）、吲哚環(huán)上C（9）及酯基C（15）上，表明這些位置易發(fā)生親核反應(yīng)。

圖6 阿比多爾分子的HOMO和LUMO軌道分布（深色為負(fù)相位，淺色為正相位）

通過軌道圖形象直觀地分析出了阿比多爾親電、親核反應(yīng)位點，可以降低學(xué)生對藥物分子性質(zhì)的理解難度，其他藥物也可以采用類似方法進(jìn)行展示、講解。

（3）原子電荷分析。原子偶極矩校正的Hirshfeld（ADCH）電荷代表不同原子所帶電荷多少，帶負(fù)電荷越多的原子親電活性可能越強(qiáng)。以多巴胺分子為例，多巴胺分子結(jié)構(gòu)圖見圖7，該分子中各原子的ADCH電荷見表1。從表1可知，多巴胺分子的N（3）、O（2）、O（1）所帶負(fù)電荷較多，H（20）、H（19）、H（21）、H（22）所帶的正電荷較多，因此表明多巴胺分子中酚羥基氧原子及氨基氮原子為易發(fā)生親電反應(yīng)的部位，這有效地解釋了多巴胺容易被氧化的原因。通過向?qū)W生展示圖片及對應(yīng)數(shù)據(jù)，乃至讓學(xué)生參與到計算和繪圖中來，可以很好地幫助學(xué)生理解藥物的反應(yīng)位點。同理，腎上腺素類藥物也可以通過此方法進(jìn)行教學(xué)。

圖7 多巴胺分子結(jié)構(gòu)

表1 多巴胺分子中各原子ADCH電荷

2 結(jié)語

在高職院校藥學(xué)專業(yè)“藥物化學(xué)”教學(xué)中應(yīng)用以Gaussian、GaussView及Multiwfn為代表的量子化學(xué)軟件應(yīng)用可有效降低學(xué)生理解藥物分子結(jié)構(gòu)、分析藥物反應(yīng)活性位點的難度，幫助師生突破“藥物化學(xué)”教學(xué)中結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的重點和難點，提升教學(xué)效果，具有較好的推廣應(yīng)用價值。