早發(fā)型阿爾茨海默病合并腦淀粉樣血管病一例報道

黃 沛，任汝靜，潘 昱，林國珍，王 剛

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科，b.核醫(yī)學(xué)科c.臨床心理科，上海 200025）

病例：患者為54 歲男性，職業(yè)為礦工，大專文化，因“記憶力下降3 年余”被收治入我院?；颊? 年前開始出現(xiàn)記憶障礙，以近事記憶力下降為主，主要表現(xiàn)為忘記剛才說過的話，不認(rèn)識曾經(jīng)熟悉的道路(從事礦工30 余年，但近期出現(xiàn)不認(rèn)識礦井內(nèi)道路)，出現(xiàn)重復(fù)言語，伴性格改變(原來患者性格外向、積極主動，現(xiàn)在沉默寡言)，但生活仍能自理。患者曾在至外院就診，當(dāng)時行頭顱MRI 檢查，結(jié)果提示兩側(cè)額葉多發(fā)小缺血灶、梗死灶，腦萎縮。故考慮患者為“老年癡呆”，予以“美金剛1 片，每日1 次口服”，但其癥狀無明顯改善，反而緩慢加重。后患者至我院門診就診，簡易智力狀態(tài)檢查量表評分為13/30(得分為13 分，總分為30 分，大專)，予調(diào)整“美金剛1 片，每日2 次口服”。為進(jìn)一步診治，門診以“認(rèn)知障礙”將患者收入我科病房。病程中，患者的睡眠、食欲正常，大小便正常，體重?zé)o明顯減輕。

入院后，行神經(jīng)系統(tǒng)查體示，患者神志清，精神可，計算力、記憶力、定向力、理解力差，余未見明顯的定位體征?；颊呒韧懈哐獕翰∈? 年余，目前正規(guī)服藥厄貝沙坦氫氯噻嗪1 片，每天1 次，控制可；有長期大量飲酒史30 余年，白酒半斤/日，2019 年戒酒。患者否認(rèn)家族遺傳史。神經(jīng)心理測評結(jié)果示，簡易智力狀態(tài)檢查量表評分為14/30，蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分為11/30，臨床癡呆評定量表評分為1/3；焦慮自評量表評分為33/80 (正常)，抑郁自評量表評分為36/80(正常)；Hachinski 缺血量表評分2 分，提示變性病性癡呆，日常生活能力量表評分為56/100(中度功能障礙)。常規(guī)實驗室檢查提示，患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能未見明顯異常；血人類免疫缺陷病毒抗體及抗梅毒螺旋體抗體、腫瘤標(biāo)志物、血毒物及重金屬檢測陰性。全基因外顯子檢測示載脂蛋白 (Apolipoprotein E，ApoE)基因ε3/ε4、參與早發(fā)性AD 的編碼APP 或者早老素1 和2 的基因均檢測到有意義致病性突變。腰椎穿刺檢查示腦脊液壓力、常規(guī)生化無明顯異常，細(xì)菌+真菌+結(jié)核涂片及培養(yǎng)陰性，自身免疫性腦炎+副腫瘤綜合征相關(guān)抗體陰性，寡克隆陰性；Aβ42529.8 pg/mL (參考范圍≥888.1 pg/mL)，Aβ42/Aβ40比值0.045 (參考范圍≥0.068)，P-Tau181 84.8 pg/mL(參考范圍≤42.0 pg/mL)，T-Tau 325.4 pg/mL (參考范圍≤378.0 pg/mL)。患者頭顱及海馬MRI 檢查提示，雙側(cè)額頂葉散在腔隙灶，海馬萎縮，根據(jù)內(nèi)側(cè)顳葉萎縮(medial temporal lobe atrophy，MTA)分級，右側(cè)MTA 3 級、左側(cè)MTA 2 級(見圖1A)。MRI 磁敏感加權(quán)成像序列掃描顯示，腦內(nèi)多發(fā)陳舊性小出血灶可能；雙側(cè)額頂顳葉腦回樣低信號改變，擬腦皮質(zhì)表面含鐵血黃素沉積 (見圖1B)。頭顱MRI 血管成像顯示，基底動脈延長，右側(cè)大腦前動脈A1 段稍細(xì)，右側(cè)大腦中動脈M2 段顯影稍淺淡。FDG PET/MRI 檢查提示，雙側(cè)頂葉及顳葉大腦實質(zhì)代謝減低；18F-Florbetapir PET/MRI 腦顯像提示，雙側(cè)大腦皮層廣泛淀粉樣蛋白沉積(見圖2)。

圖1 患者顱腦MRI 圖像

圖2 PET/MRI 圖像

討論：該病例為54 歲中老年男性，以近事記憶障礙為主，伴語言及性格改變，不伴精神行為癥狀，隱匿起病，逐漸進(jìn)展。同時，排除焦慮、抑郁的影響(焦慮自評量表、抑郁自評量表正常)，且患者存在日常生活能力受損(日常生活能力量表56 分)，臨床符合“癡呆”診斷。在進(jìn)一步排除感染、代謝、內(nèi)分泌、中毒、免疫、腫瘤等因素所致癡呆后，判定患者為變性病性癡呆。按照2011 年阿爾茨海默病協(xié)會及美國國立衛(wèi)生研究所(NIA-AA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]和2018 年NIA-AA 發(fā)布的A/T/N 框架[2]，結(jié)合該患者的腦脊液生物標(biāo)志物及影像評估結(jié)果，該患者具備A+T+N+，A 為皮層淀粉樣蛋白AV45 PET 陽性，腦脊液Aβ42水平下降(Aβ42 529.8 pg/mL)；T 為腦脊液P-tau 水平升高 (P-Tau181 84.8 pg/mL)；N 為海馬MRI 提示雙側(cè)海馬萎縮，F(xiàn)DG PET 提示雙側(cè)頂葉及顳葉大腦實質(zhì)代謝減低，故診斷為早發(fā)型AD。

該患者的磁敏感加權(quán)成像顯示，其同時存在腦內(nèi)多發(fā)微出血，雙側(cè)額頂顳葉腦回樣低信號改變，擬腦皮質(zhì)表面含鐵血黃素沉積。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淺表性鐵沉著是慢性或間歇性輕度蛛網(wǎng)膜下腔出血后，含鐵血黃素在腦和脊髓軟膜下沉著引起的慢性病。其中，皮質(zhì)淺表性鐵沉著，指皮質(zhì)溝淺表性出血導(dǎo)致的幕上大腦凸面局部區(qū)域含鐵血黃素沉著，中老年人的皮質(zhì)淺表性鐵沉著往往與CAA 有關(guān)[3]。依據(jù)CAA 的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)2.0[4]：①年齡≥50 歲；②臨床表現(xiàn)為自發(fā)性腦出血、短暫性局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作、認(rèn)知障礙；③影像學(xué)表現(xiàn)為磁敏感加權(quán)成像上≥2 個局限于腦葉的出血灶，包括腦出血、腦微出血、皮層表面鐵沉積，但無深部出血灶；④無其他導(dǎo)致出血的原因。故該患者診斷為“很可能的CAA”。

CAA 中出現(xiàn)皮質(zhì)淺表性鐵沉著的病理生理機(jī)制可能有2 種。一種是Aβ 沉積的軟腦膜小血管反復(fù)出血，血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔(獨立于腦葉出血)，另一種是既往腦葉出血或微出血，血液漏入蛛網(wǎng)膜下腔[5]。此外，該患者有長期大量飲酒史30 余年(白酒半斤/日)，2019 年戒酒。依據(jù)2018 年慢性酒精中毒性腦病診治中國專家共識[6]，該患者雖然既往有長期飲酒病史，但是目前無酒精依賴癥狀，且頭顱MRI 未見韋尼克腦病的典型表現(xiàn)(雙側(cè)對稱性等T1 長T2 信號，最常見于第三、四腦室周圍，導(dǎo)水管周圍，及乳頭體、四疊體、丘腦)，故排除慢性酒精中毒性癡呆，但需要考慮酒精代謝性因素可能加重了患者的AD 及CAA 癥狀。

衰老相關(guān)認(rèn)知功能障礙主要與神經(jīng)退行性變和腦血管病有關(guān)。其中，AD 與CAA 之間存在錯綜復(fù)雜的關(guān)聯(lián)性。在臨床上，散發(fā)性CAA 與AD 間有著明顯的重疊現(xiàn)象。一項尸檢研究顯示，117 例AD 患者中有30 例(26%)存在中至重度CAA；6 例(5.1%)出現(xiàn)伴出血的CAA[7-8]。另一項尸檢研究發(fā)現(xiàn)，AD 合并CAA 的患者比僅有AD 的患者存在更嚴(yán)重的認(rèn)知損害[9]。同樣，一項針對AD 患者的MRI 研究發(fā)現(xiàn)，存在多發(fā)性腦微出血與認(rèn)知能力較差相關(guān)[10]。在遺傳因素方面，ApoE 等位基因是散發(fā)性CAA 唯一的遺傳因素，攜帶ε4 和ε2 等位基因均對淀粉樣腦血管病的發(fā)生發(fā)展有一定影響[11]；而對于AD 來說，致病基因除參與早發(fā)性AD 的編碼淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)或者早老素1和2 的基因外，ApoE 基因亦參與其中[12]。該患者為ApoE基因ε3/ε4，在遺傳因素上存在CAA 與AD 共同的危險因素。在病理上，CAA 與AD 均存在β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積。其中，CAA 主要為血管Aβ 沉積，AD 主要為神經(jīng)炎性斑Aβ沉積，二者的病理改變均由Aβ 清除障礙所驅(qū)動，表現(xiàn)為血管Aβ 沉積增加、血管周圍Aβ 清除減少、血管結(jié)構(gòu)破壞，又進(jìn)一步加劇Aβ 清除障礙。盡管血管Aβ 沉積與神經(jīng)炎性斑Aβ 沉積之間存在密切關(guān)系，CAA 和AD 導(dǎo)致腦損傷的機(jī)制并不重疊。AD 相關(guān)腦損傷的機(jī)制主要與Aβ 沉積引起的突觸和神經(jīng)元丟失有關(guān)，而CAA 相關(guān)腦損傷更傾向于血管功能障礙、血管完整性破壞和出血或者腦低灌注所致[13-14]。

本文報道了例AD 合并CAA 的病例，采用A/T/N 框架從生物標(biāo)志物層面進(jìn)行了AD 診斷，并提示了Aβ 沉積是導(dǎo)致CAA 和AD 的共同致病途徑，2 種疾病的病理學(xué)機(jī)制的相互影響，共同導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能障礙，提示AD 存在明顯臨床表現(xiàn)異質(zhì)性。故醫(yī)師對于臨床上診斷為AD 且未發(fā)生過腦出血的患者，也需要常規(guī)行MRI 磁敏感加權(quán)成像掃描以排除患者同時合并CAA 的可能。