常染色體顯性多囊腎合并肺栓塞一例并文獻復習

蔡曉婷，易華華，林佳媛，陳 聆

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院a.呼吸與危重癥醫(yī)學科，上海交通大學醫(yī)學院呼吸病研究所，上海市呼吸傳染病應急防控與診治重點實驗室；b.藥劑科，上海 200025）

肺栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致的以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征的疾病。PTE 與深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)密切相關。任何可導致靜脈血流淤滯、血管內皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素均為靜脈血栓形成(venous thromboembolism，VTE)的危險因素[1]。此外，VTE 還存在遺傳性因素及制動、手術、肥胖、腫瘤、妊娠等獲得性因素。常染色體顯性多囊腎(autosomal dominant polycystic kidndy disease，ADPKD)是一種常染色體顯性遺傳病，患者除了表現為多囊腎，還可累及全身多個器官，表現為多囊肝(polycystic liver disease，PLD)、顱內動脈血管瘤等[2]。臨床少見多囊腎、PLD 合并VTE 病例，且這些不常被認為是VTE 的病因。本研究報告1 例ADPKD 患者(存在PLD)合并PTE，并結合文獻對其進行回顧性分析，旨在進一步探討VTE 的少見病因及治療。

資料與方法

一、資料

患者為男性，49 歲。因“胸痛、氣促10 d”收治入本院呼吸與危重癥科?；颊呒韧屑易逍远嗄夷I，表現為蛋白尿、腎功能不全，并有高血壓病史，平時口服“厄貝沙坦、硝苯地平”。6 年前患者曾因頭暈查頭顱核磁共振示腦血管狹窄?；颊呗殬I(yè)為出租車司機。入院體檢示，呼吸頻率22 次/min，心率92 次/min，血壓135/75 mmHg，吸空氣指端氧飽和度95%；神清；兩肺呼吸音粗，未及干濕啰音；雙下肢無水腫，周徑對稱。入院后予完善實驗室、影像等檢查。

二、方法

1.CT 檢查：儀器采用佳能Aquilion PRIME TSX-303A；掃描參數為，層厚5.0 mm，螺距0.6 mm，單球管掃描，管電壓120 kV，管電流300 mA。對比劑采用典邁倫，濃度400 mg I/mL，注射量70～80 mL，患者注射速率為2 mL/s。注射對比劑后50 s 行掃描。

2.MRI 檢查：儀器采用通用GE SIGNA Architect-70 cm；掃描參數為，層厚7.0 mm，層間距2.0 mm；掃描序列分別為T1 加權和T2 加權、彌散加權成像、壓脂共4 種序列，根據病灶的形態(tài)學不同分別掃描斜位、矢狀位、冠狀位3 個面。對比劑采用馬根維顯，分別掃描動脈期、靜脈期和延遲期。

3.超聲檢查：血管超聲采用Mindray M7；心臟超聲采用：GE-Vivid E90；探頭頻率為3.5～10 MHz。

4.DNA 測序：經本例患者知情同意，采集其靜脈血4 mL，置于含乙二胺四乙酸抗凝試管中，用Bestseq 靶向捕獲技術進行全外顯子測序 (該步驟由北京康旭醫(yī)學檢驗所開展)。

5.文獻復習：在Pubmed 數據庫中，以“thrombosis”與“polycystic kidney disease”、“thrombosis”與“polycystic liver”作為關鍵詞分別聯合搜索，截至2022 年1 月1 日共檢索到相關文獻6 篇，共15 例患者。通過萬方數據庫對中文文獻進行檢索，檢索詞為“栓塞”與“多囊腎”和“栓塞”與“多囊肝”分別檢索，截至2022 年1 月1 日共檢索到相關文獻0 篇。資料收集采用Excel 表格登記，計數資料采用百分比表示，連續(xù)變量如年齡、病程等采用算數均數表示。

結 果

一、本例患者診治

1.實驗室檢查：本例患者纖維蛋白降解產物(fibrinogen degradation products，FDP)40.94 μg/mL，D-D 二聚體5.99 μg/mL，動脈血氣分析(吸空氣)：pH 值為7.3，動脈氧分壓為10.8 kpa，動脈二氧化碳分壓為3.89 kPa，氧飽和度為99%。肌酐420 μmol/L，尿常規(guī)白細胞(+)，蛋白質(++)。血管性血友病因子252.3%↑，凝血因子Ⅴ活性、凝血因子Ⅹ活性、蛋白C 活性、蛋白S 活性、狼瘡抗凝物、α 纖溶酶抑制物、抗凝血酶抗原正常。消化道、泌尿道、呼吸道腫瘤指標正常。免疫球蛋白IgG 1 720 mg/mL↑，IgA、IgM、IgE、IgG4 正常，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、補體C3、C4、CH50、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、抗心磷脂抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗中性粒細胞細胞質抗體、抗雙鏈DNA 抗體陰性。

2.影像學及基因檢查：因患者腎小球濾過率為14 mL/min，行肺動脈增強CT 檢查存在腎衰竭風險，故行胸部CT 平掃顯示，右下肺小斑片影(見圖1)；肺通氣(見圖2)、肺灌注(見圖3、4)，右肺上葉前段及尖段局部、中葉各段、下葉各基底段和左肺上葉前段局部、上舌段、下舌段、下葉前基底段通氣顯像與灌注顯像不匹配，考慮為PTE；下肢深靜脈顯像(見圖5)示雙側下肢深靜脈不完全梗阻可能。下肢靜脈血管超聲提示雙側下肢DVT 形成。腹部MRI 增強掃描(見圖6)提示，下腔靜脈肝段狹窄，多發(fā)肝囊腫伴多囊腎。全外顯子檢測顯示患者PKD1 基因c.12674A>C(p.Gln4225Pro)雜合變異；PROS1 基因c.1159C>T(p.Arg387Cys)雜合變異(見圖7)。

圖1 胸部CT 平掃顯示肺實質未見異常（2019 年8 月12 日）

圖2 肺通氣顯像（2019 年9 月5 日）

圖3 肺灌注顯像（2019 年9 月5 日）

圖4 肺通氣灌注顯像

圖5 下肢深靜脈顯像顯示雙側下肢深靜脈不完全梗阻可能（2019 年9 月5 日）

圖6 腹部MRI 增強顯示下腔靜脈肝段狹窄、多發(fā)肝囊腫伴多囊腎

圖7 全外顯子測序結果

3.治療及轉歸：患者肌酐清除率<30 mL/min，故先予普通肝素抗凝，然后根據活化部分促凝血酶原激酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)調整劑量，達到正常值1.5 倍后，橋接華法林。治療后2 周后患者咳嗽、氣促、胸痛明顯緩解，測D-D 二聚體0.3 μg/mL，INR 為2，下肢靜脈超聲提示雙側下肢股、腘靜脈通暢。本例患者經過肝素橋接華法林抗凝，隨訪至2021 年8 月，肺栓塞相關癥狀恢復良好，2021 年8 月因腦血管意外死亡。

二、文獻復習

文獻檢索到ADPKD 合并VTE 患者共計15 例，臨床特征見表1。其中女性多見，年齡35～76 歲；合并下腔靜脈血栓(15 例)和DVT(12 例)多見，肝靜脈血栓(2 例)及PTE(2 例)少見?；颊叱Ｒ姷陌Y狀和體征分別為下肢腫脹(80%)、腹痛或腹部不適(64.3%)、胸痛(26%)。本院收治的該例ADPKD 合并患者表現為胸痛、氣促。所有患者的FDP(10～25 μg/mL)及D-D 二聚體(1.4～3.9 mg/L)均有不同程度升高，蛋白C 及蛋白S 水平正常。本院收治的該例患者凝血功能符合上述特點。

表1 16 例多囊腎或多囊肝合并靜脈血栓患者臨床特征

文獻中15 例患者從栓塞相關癥狀出現到最終確診時間平均為18.9 d。本院收治的該例患者從胸痛、氣促癥狀出現到最終確診之間為12 d。文獻收集的15 例患者均接受了低分子肝素橋接華法林抗凝治療后，其中11 例(86%)的癥狀緩解。5 例(28%)患者接受對造成下腔靜脈壓迫的囊腫注射99.5%酒精硬化劑治療及下腔靜脈濾器植入，其中1 例2 個月后雙下肢水腫再發(fā)，硬化治療過的囊腫，再次增大，經手術切除病變囊腫壁后，未再復發(fā)；1 例經門脈分流后腹水消失；其余3 例死亡。1 例PTE 患者經肺動脈取栓術后，PTE 未復發(fā)。

討 論

ADPKD 是多系統(tǒng)疾病，特征為雙腎囊腫及其他器官囊腫，例如肝、胰腺、蛛網膜等。該病是最常見的先天腎疾病，發(fā)病率為1/400～1/1 000，同時也是導致終末期腎病常見原因，大約50%的患者在60 歲發(fā)展至終末腎病。ADPKD 患者多合并PLD，但PLD癥狀隱匿，包括由于增大的囊腫導致的腹脹、腹痛及腹水，診斷多依靠MRI。PKD1 基因是ADPKDⅠ型的致病基因，該患者檢測發(fā)現PKD1 基因突變，結合家族史，ADPKD 診斷成立。

一、ADPKD 患者發(fā)生VTE 的誘因

1.壓迫：既往認為，ADPKD 及PLD 并不是VTE的常見危險因素。但綜合筆者檢索得數篇文獻中的病例均沒有原發(fā)凝血功能障礙及其他手術、創(chuàng)傷、藥物等栓塞風險，文獻作者均推測其栓塞原因可能由于增大的腎囊腫或肝囊腫對下腔靜脈壓迫。本例患者腹部MRI 亦提示下腔靜脈肝段受壓狹窄，這可能導致血流淤滯。

2.原發(fā)疾病導致高凝狀態(tài)：本例患者因ADPKD繼發(fā)慢性腎病綜合征，表現為腎功能不全及蛋白尿。慢性腎病與高凝及血小板功能障礙相關[9]，可導致動脈心血管系統(tǒng)疾病風險增加[10]。盡管動靜脈疾病有共同的發(fā)生機制[11]，但腎病與VTE、PE 相關的數據很少。目前只有5 項研究探討了腎病患者的VTE 風險[12]，這些研究發(fā)現中度腎病、腎小球濾過率輕度下降與VTE 風險相關，終末期腎病透析患者的VTE 風險增加到134%，住院慢性腎病患者的PE風險增加39%、DVT 風險增加72%[13]。但本例患者并未發(fā)現凝血因子活性、α 纖溶酶抑制物、抗凝血酶抗原等凝血因素異常，且缺乏其起病前的凝血指標檢測結果，不能明確其是否存在腎病相關高凝狀態(tài)。

3.存在相關易栓癥遺傳學因素：PTE 的遺傳性危險因素包括蛋白C 缺乏、蛋白S 缺乏、抗凝血酶缺乏等。蛋白S 是一種維生素K 依賴的糖蛋白，其為活化蛋白C 的輔因子，在血漿中40%呈游離狀態(tài)，60%為結合狀態(tài)的復合物，輔助活性很低。蛋白S 基因分為具有轉錄活性的蛋白S 基因(PROS1)和不具有轉錄活性的“假基因”[14]。PROS1 基因是導致蛋白質S 缺乏而致易栓癥的基因，為常染色體隱性遺傳。多項研究表明，蛋白C、蛋白S 基因突變可導致其抗原含量和(或)活性不同類型的缺乏，是DVT 及PTE 的重要危險因素[15]。本例患者雖然存在PROS1突變，但為雜合子突變，未影響蛋白合成，故蛋白S水平正常，且有報道稱，蛋白C 或蛋白S 基因突變單一因素致病率較低，但如同時存在繼發(fā)性血栓危險因素，會使DVT 患者的PTE 發(fā)病率明顯升高[16]。血栓繼發(fā)的凝血系統(tǒng)異常多表現為AT-Ⅲ活性下降，FDP 升高，高纖維蛋白原血癥，血小板減少。本例患者及文獻復習中患者均未發(fā)現狼瘡抗凝物、蛋白S、蛋白C 異常。

綜上所述，本例患者基礎疾病為ADPKD(存在PLD)，繼發(fā)腎功能不全，有駕駛長期久坐制動因素，以咳嗽，胸痛氣促為主要表現，通過肺通氣灌注掃描及下肢深靜脈顯像確診“PTE 合并下肢DVT”。檢查排除了原發(fā)性凝血功能異常、腫瘤等其他血栓高危因素。肝臟MRI 增強提示下腔靜脈肝段狹窄，PTE 發(fā)生原因首先考慮腫大的肝囊腫壓迫下腔靜脈肝段以及職業(yè)相關制動，2 種因素協同作用導致血流淤滯，導致肺動脈血栓形成。因患者不考慮介入治療肝囊腫及更換司機工作，血栓高危因素持續(xù)存在，且肌酐清除率<15 mL/min，故建議終身行華法林抗凝治療[17]。

二、治療及預防

AKPDK 合并PTE 的內科治療仍以抗凝為基礎[17]，抗凝藥物選擇需考慮肌酐清除率影響，避免加重原有腎功能不全。抗凝療程取決于靜脈梗阻等引起血栓的誘因是否清除。介入治療的目的在緩解囊腫壓迫相關的靜脈梗阻。若梗阻由孤立的大囊腫導致，直接減少囊腫壓迫是較為直接的方法，若沒有肝靜脈或腎靜脈栓塞，可采取超聲引導下囊腫硬化，95%酒精注射硬化治療有效率可達90%[18]。微創(chuàng)引流也不失為簡單囊腫的另一種減壓選擇[19]。若肝靜脈流出道梗阻由多發(fā)腫大囊腫導致，且沒有主要囊腫，聯合肝切除和囊腫開窗引流是唯一選擇。若存在肝靜脈栓塞，則應考慮非選擇性門脈分流[20]或進行肝移植。