基于游戲的腦電神經(jīng)反饋訓(xùn)練對(duì)認(rèn)知功能改善作用的研究

馬少辰，郭 昕，王銘維，王惠君，余啟軍，蘇文月，王華龍，馬芹穎*

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050031；2.河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031；3.秦皇島市惠斯安普醫(yī)學(xué)系統(tǒng)股份有限公司，河北 秦皇島 066000）

癡呆與認(rèn)知障礙疾病是一種以獲得性、持續(xù)性認(rèn)知功能損害為核心，并導(dǎo)致患者日常生活和工作能力減退、行為改變的綜合征，晚期可導(dǎo)致患者完全喪失生活能力，造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。多種疾病均可引起癡呆，包括阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、血管性癡呆、路易體癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆以及其他疾病引起的繼發(fā)性癡呆等。AD 是其中最為常見的癡呆類型，占所有類型癡呆的50%～70%[1]。癡呆是一個(gè)連續(xù)隱匿進(jìn)展的病理生理過程，輕度認(rèn)知功能障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)描述了健康認(rèn)知衰老與癡呆之間的一個(gè)臨床狀態(tài)，是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，并且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI 是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。2020 年，賈建平教授團(tuán)隊(duì)系列研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)60 歲以上人群中的癡呆患病率為6.04%，患者人數(shù)為1 507 萬；MCI 患病率為15.54%，患者數(shù)為3 877 萬[2]。其中，遺忘型MCI 的特征是患者的學(xué)習(xí)和記憶出現(xiàn)障礙。研究表明，在30 個(gè)月的隨訪期內(nèi)，近50%的遺忘型MCI 患者轉(zhuǎn)為AD[3]。到目前為止，尚無任何藥物被批準(zhǔn)用于MCI 治療，而非藥物治療目前被寄予厚望。神經(jīng)反饋是一種新興的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，關(guān)于其治療癲癇、注意力缺陷和多動(dòng)障礙等疾病的研究目前較多[4-5]。在Surmeli等[6]的研究中，被診斷為AD 或血管性癡呆的患者，接受使用定量腦電圖引導(dǎo)的神經(jīng)反饋訓(xùn)練后，其簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)評(píng)分平均提高了6 分，且這種獲益與癡呆類型無關(guān)。

本研究所用的神經(jīng)反饋訓(xùn)練工具“意念力螞蟻”游戲，是基于動(dòng)態(tài)腦電及行為控制基礎(chǔ)上開發(fā)的設(shè)備，該系統(tǒng)通過智能康復(fù)游戲形式進(jìn)行腦電訓(xùn)練。在本研究中，患者佩戴腦電監(jiān)測(cè)裝置，隨著腦電變化，在游戲畫面中，螞蟻可進(jìn)行相關(guān)動(dòng)作變化，在這一過程中通過激活大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞，提高注意力，隨著深入的游戲關(guān)卡不斷加深腦電波的刺激程度。李昕等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，該游戲?qū)CI 患者腦的整體認(rèn)知功能具有明顯改善效果，但該研究未對(duì)患者各認(rèn)知域的改善效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究擬觀察神經(jīng)反饋訓(xùn)練方法對(duì)認(rèn)知功能障礙患者各認(rèn)知域的治療作用，以及對(duì)腦電復(fù)雜度的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2018 年8 月至2019 年2 月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的認(rèn)知功能障礙患者49 例，其中男性23 例(46.94%)，女性26 例(53.06%)，平均年齡為(68.53±6.76)歲，平均身高為(164.31±8.86) cm，平均體重為(68.74±11.00) kg，受教育年限為(8.10±3.28)年(見表1)。

表1 患者基本資料

入選者均符合以下所有條件。①年齡40～80 周歲；②出現(xiàn)記憶力減退的輕、中度認(rèn)知功能障礙(10≤MMSE≤26 分)的患者；③自愿參與試驗(yàn)研究，并由本人或委托人簽署知情同意書。上述入選標(biāo)準(zhǔn)有任何一項(xiàng)不符合者則不能入選。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為存在以下任一情況者。①合并有心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；②患有嚴(yán)重精神性疾病者；③癲癇患者；④腦炎患者；⑤腦外傷患者；⑥酒精依賴或藥物成癮等可能引起認(rèn)知障礙者；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧對(duì)試驗(yàn)器械接觸部件過敏者；⑨3 個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究的受試者；⑩不能或不愿提供知情同意或不能遵守試驗(yàn)要求者；?兩周內(nèi)使用同類醫(yī)療器械者；?2 周內(nèi)調(diào)整過益智類藥物者；?≥22 分；?漢密爾頓抑郁量表>24 分；?文盲；?因其他原因不適宜參加本次臨床試驗(yàn)者。

二、方法

1.資料采集：記錄所有入組患者的基本資料，包括性別、年齡，受教育年限、身高、體重，是否合并有其他系統(tǒng)損傷以及患者日常服用藥物的情況。由專業(yè)經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、阿爾茨海默病評(píng)定量表—認(rèn)知量表(Alzheimer′s Disease Assessment Scale-Cognitive section,ADAScog)、漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表評(píng)估。

2.認(rèn)知障礙判定：MMSE 認(rèn)知障礙判定標(biāo)準(zhǔn)為，小學(xué)(受教育年限≤6 年)組≤22 分；中學(xué)或以上(受教育年限>6 年)組≤26 分。MoCA 認(rèn)知障礙參考值：小學(xué)(受教育年限≤6 年)組≤19 分；中學(xué)或以上(受教育年限>6 年)組≤24 分。

3.腦電生物反饋訓(xùn)練流程：應(yīng)用由秦皇島惠普安斯醫(yī)學(xué)系統(tǒng)股份有限公司提供的ADTS-100 記憶力障礙訓(xùn)練儀系統(tǒng)，提前植入“意念力螞蟻”游戲(ADTS-100 系統(tǒng))，按照說明對(duì)患者開展訓(xùn)練，對(duì)入組患者進(jìn)行MMSE、MoCA、ADAS-cog 量表評(píng)估5 d后，進(jìn)行連續(xù)10 d 的記憶力障礙訓(xùn)練儀訓(xùn)練，每天訓(xùn)練30 min。訓(xùn)練完成后，再次評(píng)估患者M(jìn)MSE、MoCA、ADAS-cog 評(píng)分。

4.腦電圖測(cè)量：利用腦電圖儀，患者于安靜、清醒、閉目狀態(tài)下采集受試者訓(xùn)練1 d、10 d 的腦電信號(hào)。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)10-20 導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)安放16 導(dǎo)電極，采集時(shí)間為8 min，采樣率為1 024 Hz,電極阻抗小于5 kΩ，提取FP1(左前額)、FP2(右前額)、T3(左側(cè)顳葉)、T4(右側(cè)顳葉)電極上波形后，由燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院對(duì)其進(jìn)行腦電復(fù)雜度處理，用復(fù)雜度測(cè)量值均值的變化來反映患者的認(rèn)知功能障礙改善情況，即比較訓(xùn)練后與訓(xùn)練前在均值(中位數(shù))改善上的差異其均值越高，代表分離性的神經(jīng)元在進(jìn)行不同處理任務(wù)或處在不同空間模式下對(duì)信息的整合性較高，神經(jīng)元間信息交流越緊密。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 25.0 軟件，比較認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行神經(jīng)反饋障礙訓(xùn)練前、后，患者M(jìn)MSE、MoCA、ADAS-cog 各認(rèn)知域評(píng)分的變化情況，當(dāng)進(jìn)行配對(duì)統(tǒng)計(jì)的評(píng)分符合正態(tài)性分布時(shí)，以表示，進(jìn)行前后對(duì)照時(shí)采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)的方法。當(dāng)評(píng)分結(jié)果不符合正態(tài)性分布時(shí)，以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(OR)]表示，進(jìn)行訓(xùn)練前、后自身對(duì)照比較時(shí)，采用相關(guān)樣本t 檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、神經(jīng)反饋對(duì)總體認(rèn)知功能的影響

認(rèn)知障礙患者在神經(jīng)反饋訓(xùn)練前的MMSE 總分、MoCA 總分、ADAS-cog 總分的平均值分別為23.10、18.63 和14.76 分；訓(xùn)練后分別為26.06、21.88 和12.15 分。認(rèn)知障礙患者在進(jìn)行神經(jīng)反饋訓(xùn)練后，患者各量表的總評(píng)分均有明顯改善(P<0.01)(見表2)。

二、神經(jīng)反饋訓(xùn)練對(duì)不同認(rèn)知域的影響

認(rèn)知障礙患者在接受神經(jīng)反饋訓(xùn)練10 d 后，其認(rèn)知評(píng)估量表(MMSE、MoCA、ADAS-cog)在多數(shù)認(rèn)知域(定向力、回憶、語(yǔ)言及注意力)上均有不同程度的改善，其中，訓(xùn)練前患者在MMSE 回憶、MoCA 延遲回憶以及ADAS 回憶得分的平均值分別為1.55、1.33、4.35 分；而接受10 d 的訓(xùn)練后，患者這3 項(xiàng)得分平均值分別為2.16、2.29、3.93 分，訓(xùn)練前、后的評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表2)，提示認(rèn)知訓(xùn)練可改善認(rèn)知障礙患者的記憶力。

腦電生物反饋前MMSE、MoCA 注意力部分的得分平均值分別為2.92、4.24 分。接受10 d 的訓(xùn)練，患者M(jìn)MSE、MoCA 注意力部分的得分平均值分別為3.73、5.02 分，入組患者訓(xùn)練前、后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。訓(xùn)練后，患者注意力部分得分明顯提高，而在患者進(jìn)行ADAS-cog 注意力部分測(cè)驗(yàn)時(shí)，訓(xùn)練前的得分平均值為1.27，訓(xùn)練后減低為1.06，訓(xùn)練前、后患者ADAS-cog 注意力部分得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

三、訓(xùn)練前、后各電極腦電復(fù)雜度分析

患者接受腦電生物反饋訓(xùn)練前、后的腦電復(fù)雜度如表3 所示。在訓(xùn)練第1 天FP1、FP2、T3、T4 電極復(fù)雜度的平均值分別為0.09、0.09、0.09、0.10，第10 天為0.13、0.13、0.13、0.13。訓(xùn)練后，患者FP1、FP2、T3、T4 電極的復(fù)雜度有不同程度增加，但只有復(fù)雜度FP1 在訓(xùn)練后與訓(xùn)練前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)P2、T3、T4 電極在訓(xùn)練后與訓(xùn)練前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 腦電復(fù)雜度在訓(xùn)練前后的比較

討 論

一、認(rèn)知功能提高

認(rèn)知障礙患者典型腦電圖變化是節(jié)律的減慢，即低頻段(θ 和δ)功率的增加和高頻段(α 和β)功率的減低[8-10]，這種現(xiàn)象在左顳區(qū)和顳頂區(qū)尤為顯著。有研究發(fā)現(xiàn)，θ 頻帶是AD 病理進(jìn)程中最早發(fā)生改變及最敏感的腦電圖生物標(biāo)志物[11-12]。與正常老年人相比，AD 患者的顳葉和頂枕葉θ 頻帶功率更高，而頂枕葉α 和額葉、顳葉β 頻帶功率降低[13]。同時(shí)，AD 患者靜息態(tài)腦電圖節(jié)律的減慢并不是孤立存在的，其能夠反映患者大腦皮層灰質(zhì)的萎縮程度及患者的認(rèn)知功能[14]，即患者灰質(zhì)的容積越小，則越容易伴隨δ 功率的增加及α 功率的減低，則認(rèn)知能力減退[15]。

基于以上研究基礎(chǔ)，推測(cè)基于腦電圖的神經(jīng)反饋將有助于改善認(rèn)知障礙患者的記憶表現(xiàn)。Lavy 團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)反饋訓(xùn)練系統(tǒng)MCI 患者的認(rèn)知能力，尤其是記憶力[16]。并且進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，與陰性對(duì)照組相比，使用基于腦電圖的神經(jīng)反饋系統(tǒng)，提高α 波段的活動(dòng)水平，可以使MCI 患者的記憶成績(jī)有顯著改善，并且這一改善持續(xù)了至少1 個(gè)月[17]。與枯燥的反饋治療相比，基于游戲的神經(jīng)反饋訓(xùn)練系統(tǒng)能提高健康老年受試者和遺忘性MCI患者的認(rèn)知能力，更便于推廣[18]。本研究使用的是基于游戲的腦電圖神經(jīng)反饋系統(tǒng)，趣味性強(qiáng)，患者更易接受，不受文化程度的影響，依從性高，不但有利于患者整體認(rèn)知功能的改善，而且對(duì)患者記憶力、注意力改善更明顯。同時(shí)，患者訓(xùn)練前、后的ADAS-cog注意力部分評(píng)分不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于該量表注意力部分主觀性強(qiáng)，缺乏量化造成的。

二、腦電復(fù)雜度提高

腦電圖信號(hào)其實(shí)是一種有不同神經(jīng)來源(振蕩)相互作用產(chǎn)生的不穩(wěn)定、非線性的復(fù)雜信號(hào)[19]。理論上，腦電信號(hào)的復(fù)雜性越高，分離性的神經(jīng)元在進(jìn)行不同處理任務(wù)或處在不同空間模式下對(duì)信息的整合性較高，復(fù)雜性降低反映分離性的神經(jīng)元信息交流減低。有多項(xiàng)研究證實(shí)，AD 及MCI 患者均存在腦電圖復(fù)雜度降低，說明患者的認(rèn)知功能的減退可能與神經(jīng)元之間信息交流的減少有關(guān)[20-21]。本研究通過基于腦電圖的神經(jīng)反饋訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)前額區(qū)的腦電復(fù)雜度有所提高，左前額是與認(rèn)知相關(guān)的優(yōu)勢(shì)半球，可能反映在進(jìn)行基于腦電圖的神經(jīng)反饋訓(xùn)練時(shí)左前顳葉神經(jīng)元間信息交流的增加，患者的認(rèn)知功能得到了改善。因此，本研究予認(rèn)知障礙患者進(jìn)行基于游戲的神經(jīng)反饋訓(xùn)練，增加其左前顳葉神經(jīng)元信息交流，進(jìn)而改善了患者的認(rèn)知功能。

本研究的主要局限性在于樣本量較小，在探究腦電神經(jīng)反饋訓(xùn)練對(duì)患者認(rèn)知功能的改善方面，需要有更多大樣本以及長(zhǎng)期性的隨訪研究來提高該假設(shè)的說服力。此外，由于本研究未對(duì)認(rèn)知障礙患者的嚴(yán)重程度(癡呆類型更為受到關(guān)注)進(jìn)行分級(jí)，所以無法進(jìn)一步探究腦神經(jīng)反饋訓(xùn)練對(duì)不同程度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知癥狀的改善效果進(jìn)行比較。