阿爾茨海默病的臨床診治進(jìn)展

李建平，任汝靜，王 剛

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)病學(xué)研究所，上海 200025）

阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)作為十分常見(jiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以其高發(fā)病率、高患病率、高死亡率和高疾病負(fù)擔(dān)成為嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病[1-3]，并成為我國(guó)腦計(jì)劃以及國(guó)際相關(guān)領(lǐng)域重點(diǎn)研究和探索的病種。雖然，目前AD 的治療僅能改善癥狀，還無(wú)法逆轉(zhuǎn)病程，但近5 年來(lái)，無(wú)論是AD 的早期診斷，還是藥物治療，都取得了重要的進(jìn)展。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加速，老年人口占比增多，AD 發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。AD 勢(shì)必給諸多國(guó)家、社會(huì)以及家庭帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)。本文即針對(duì)AD 臨床診治的近年進(jìn)展作一系統(tǒng)述評(píng)。

AD 的診斷進(jìn)展

一、診斷框架：從ATN 到ATX(N)

2018 年，國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(Alzheimer′s association,AA)聯(lián)合美國(guó)國(guó)立衰老研究所(National institute of aging,NIA)提出了著名的ATN 診斷框架[4]。ATN 由Aβ、Tau 蛋白及神經(jīng)退行性改變?nèi)齻€(gè)部分的英文首字母縮寫(xiě)而成，根據(jù)這三類生物標(biāo)志物可對(duì)AD 作出界定。ATN 框架在設(shè)計(jì)上具有靈活性和適應(yīng)性，隨著研究者對(duì)AD 病理認(rèn)識(shí)的不斷深入和動(dòng)態(tài)發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)參與AD 病理的一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞功能變化(包括神經(jīng)炎癥、線粒體氧化損傷、突觸功能障礙、血管神經(jīng)單元功能障礙)，在空間和時(shí)間上相互關(guān)聯(lián)，形成一個(gè)活躍的、互動(dòng)的病理生理網(wǎng)絡(luò)。故而在ATN 的基礎(chǔ)上，近期有衍生出新的ATX(N)框架，其中“X”代表新增加的生物標(biāo)志物陣列。根據(jù)NIA-AA 研究框架，研究可以整合血管、炎癥或突觸生物標(biāo)志物以分別創(chuàng)建ATV(N)、ATI(N)或ATS(N)框架[5]。

雖然目前ATX(N)還沒(méi)有真正落地到臨床診斷，但它的出現(xiàn)提供了一個(gè)重要的研究方向，即了解遺傳和表觀遺傳變異如何調(diào)節(jié)生物標(biāo)志物狀態(tài)與疾病進(jìn)展之間的關(guān)系。系統(tǒng)生物學(xué)和組學(xué)方法有助于人們深入理解基因、蛋白相互作用和表觀遺傳因素，并賦予AD 縱向認(rèn)知變化風(fēng)險(xiǎn)的微觀和宏觀網(wǎng)絡(luò)新的認(rèn)識(shí)。將多組學(xué)特征和神經(jīng)影像學(xué)整合到AD 臨床研究中，可為ATX(N)系統(tǒng)的發(fā)展提供信息，提高未來(lái)計(jì)算機(jī)模擬分析在AD 的空間和時(shí)間維度上的準(zhǔn)確性。

二、神經(jīng)體液標(biāo)志物：從腦脊液向外周血的發(fā)展

AD 體液標(biāo)志物檢測(cè)呈現(xiàn)高靈敏度、高特異度、早期預(yù)測(cè)的趨勢(shì)特點(diǎn)。最新的研究表明，腦脊液中t-Tau/Aβ 比值和p-tau/Aβ 比值與PET 檢查結(jié)果高度一致(總體一致率為90%；曲線下面積為94%)[6]。盡管腦脊液生物標(biāo)志物對(duì)疾病預(yù)測(cè)性較高，但其侵入性的特點(diǎn)限制了臨床運(yùn)用。因此，從外周血(血清、血漿、外泌體等)獲取生物標(biāo)志物則成為臨床診斷的方向。研究發(fā)現(xiàn)，在家族性AD 患者中，血漿總Aβ 或Aβ42 水平增高，在散發(fā)性AD 患者中，Aβ42水平早期增高，但隨著患者出現(xiàn)明顯認(rèn)知障礙出現(xiàn)而開(kāi)始下降，因此尚不能單獨(dú)用于診斷AD，Aβ42可以聯(lián)合血漿Aβ40 水平輔助評(píng)估AD 進(jìn)展和監(jiān)測(cè)療效。此外，Aβ42/Aβ40 比值對(duì)AD 的診斷價(jià)值優(yōu)于單一的Aβ42 或Aβ40 指標(biāo)，尤其是在預(yù)測(cè)正常老年人群向MCI 和(或)AD 轉(zhuǎn)化中有較好的參考意義[7]。血漿p-Tau181 及p-Tau217 在AD 的診斷中均表現(xiàn)出了不俗的診斷價(jià)值，二者有望取代腦脊液生物標(biāo)志物成為AD 未來(lái)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-10]。國(guó)內(nèi)賈建平團(tuán)隊(duì)研究也驗(yàn)證了外周血神經(jīng)源性外泌體突觸生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43(GAP43)、神經(jīng)顆粒素(Neurogranin)、突觸體相關(guān)蛋白25(SNAP25)和突觸素1(Synaptotagmin 1)可以作為在認(rèn)知障礙出現(xiàn)前5～7 年預(yù)測(cè)AD 和MCI 的生物標(biāo)志物[11]；此外，血漿神經(jīng)絲輕鏈等都是潛在的AD 標(biāo)志物，值得進(jìn)一步研究。

三、神經(jīng)影像學(xué)檢查：功能影像學(xué)檢查PET/CT及PET/MRI 方興未艾

2018 年ATN 框架[12]，明確了正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography,PET)技術(shù)在AD 前臨床階段到癡呆階段全過(guò)程診斷中的重要作用。根據(jù)所標(biāo)志物質(zhì)的不同，AD 相關(guān)的PET 檢查主要包括Aβ-PET、tau-PET、FDG-PET，此外，針對(duì)神經(jīng)炎癥的示蹤劑也逐漸在臨床應(yīng)用。

1.Aβ-PET：可以實(shí)現(xiàn)AD 關(guān)鍵致病性的β 淀粉樣蛋白(β-Amyloid,Aβ)在腦中的分布和半定量，在AD 診斷中發(fā)揮重要作用，常用的示蹤劑有F18-florbetapir (又稱18F-AV-45，應(yīng)用最為廣泛)、F18-florbetaben、F18-flutemetamol。另有數(shù)據(jù)表明，Aβ-PET 陽(yáng)性預(yù)測(cè)非癡呆受試者進(jìn)展為AD 的靈敏度可達(dá)95%(特異度<60%)[13]，是目前診斷臨床前AD患者的主要影像依據(jù)。

2.tau-PET：tau-PET 針對(duì)的則是病理性錯(cuò)誤折疊的tau 蛋白，經(jīng)典遺忘型AD 的tau 蛋白分布遵循從內(nèi)嗅皮質(zhì)進(jìn)展到新皮質(zhì)的Braak 模式。2020 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 批準(zhǔn)了常用tau 示蹤劑F18-Flortaucipir(FTP)上市。目前，臨床研究中11C-PBB3、11CPiB、18F-AV-1451 都是效果得到驗(yàn)證的新型tau 示蹤劑，尤其以18F-MK-6240 為代表的第二代tau 示蹤劑在AD 尤其是MCI 患者中表現(xiàn)出不錯(cuò)的研究應(yīng)用價(jià)值。18F-MK-6240 示蹤劑與AD 患者腦中的tau 沉積蛋白具有高結(jié)合親和力，而不與其他tau蛋白病或TDP-43、Aβ 和α-突觸核蛋白患者組織中的tau 結(jié)合。與健康對(duì)照組相比，該示蹤劑與皮質(zhì)tau 結(jié)合親和力在AD 受試者中高出兩到三倍[14]。

3.TSPO-PET：該法是從AD 的神經(jīng)炎癥病理出發(fā)，開(kāi)發(fā)出以轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TSPO 為靶標(biāo)的PET 成像技術(shù)。針對(duì)TSPO 的探針已經(jīng)有兩代，目前研究比較成熟深入的有第一代11C-PK11195，而第二代TSPO示蹤劑研發(fā)的應(yīng)用，表現(xiàn)出了更好的信噪比和更高的親和力，有11C-PBR28、18F-DPA-714、11C-DAA1106等[15]。

AD 的治療

一、非藥物治療

非藥物治療指不通過(guò)藥物干預(yù)的治療手段以發(fā)揮對(duì)AD 的治療效果，包括神經(jīng)調(diào)控、音樂(lè)治療、認(rèn)知訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)療法等等。其中，將神經(jīng)調(diào)控治療應(yīng)用于治療AD 是國(guó)內(nèi)外近年來(lái)發(fā)展較快的領(lǐng)域，其分為侵入性腦刺激和非侵入性腦刺激。侵入性腦刺激包括深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)和侵入性迷走神經(jīng)刺激等；非侵入性腦刺激主要有重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)、經(jīng)顱交流電刺激(transcranial alternatingcurrent stimulation，tACS)、非侵入性迷走神經(jīng)刺激以及新興的光療刺激等。

非侵入性光閃爍誘導(dǎo)Gamma 振蕩(gamma entrainment using sensory stimuli，GENUS)技術(shù)是近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的非侵入性光治療AD 的新療法。大腦海馬的Gamma 神經(jīng)振蕩是頻率在30～100 Hz 之間的一種腦內(nèi)神經(jīng)元同步化活動(dòng)。有研究表明，AD 患者腦內(nèi)的Gamma 波頻率振蕩異于常人。Edward S.Boyden 和Li-Huei Tsai 教授于2016 年在Nature 雜志發(fā)文，首次報(bào)道GENUS 可以降低小鼠β 淀粉樣斑塊和tau 蛋白磷酸化，同時(shí)還能激活小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫清除活性[16-17]。目前認(rèn)為GENUS 對(duì)AD 患者有益影響的潛在機(jī)制可能是多方面的，保護(hù)神經(jīng)元和突觸、減少神經(jīng)炎癥、增強(qiáng)突觸傳遞和突觸可塑性都可能有助于改善認(rèn)知過(guò)程。研究還發(fā)現(xiàn)，持續(xù)6 個(gè)月的每日tDCS 刺激可以改善AD 患者的認(rèn)知功能；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)AD 患者的認(rèn)知功能障礙、情感障礙、記憶衰竭和失語(yǔ)癥均有所改善。目前tDCS、經(jīng)顱交流電刺激、DBS 等相關(guān)注冊(cè)臨床試驗(yàn)已完成或正在進(jìn)行中。但是，研究方案是否經(jīng)同行評(píng)議及注冊(cè)、研究設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、患者納入標(biāo)準(zhǔn)及樣本大小等諸多因素均可導(dǎo)致結(jié)果的不一致。

二、口服藥物治療

目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的用于治療AD 的藥物包括多奈哌齊、美金剛、利斯的明及加蘭他敏[18]。但上述藥物還遠(yuǎn)無(wú)法滿足臨床的需求，只能改善AD 患者的癥狀，無(wú)法避免或修復(fù)腦內(nèi)神經(jīng)元損傷[19]。甘露特納(GV971)是完全由我國(guó)科學(xué)家耿美玉團(tuán)隊(duì)獨(dú)立研發(fā)的抗AD 藥物。甘露特納的活性成分為海洋褐藻中提取的低分子酸性寡糖化合物，初期研究結(jié)果提示其作用于腸道菌群，可糾正AD 相關(guān)病理變化，以改善認(rèn)知功能[20]。2021 年12 月3 日，國(guó)家醫(yī)保局公布了2022 年醫(yī)保目錄調(diào)整結(jié)果，目前該藥已在國(guó)內(nèi)執(zhí)行醫(yī)保目錄，正在國(guó)際范圍內(nèi)進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證療效[21-22]。

三、免疫治療

以Aβ 為治療靶點(diǎn)的主動(dòng)免疫治療成為近年發(fā)展最快的新治療手段，該方法通過(guò)人源性單克隆抗體增加Aβ 的清除或減少其生成。以渤健(Biogen)公司研發(fā)的阿杜卡努馬布(Aducanumab)為代表的人源性單抗，2021 年6 月在爭(zhēng)論中獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，引起了一輪Aβ 單抗臨床試驗(yàn)的高潮(見(jiàn)表1)。此外，針對(duì)Tau 蛋白的免疫治療中，AADvac1 疫苗[23]有一定的治療效果，且安全性尚可。在30 名接受治療患者中，僅出現(xiàn)了局部注射反應(yīng)的不良事件報(bào)告，其中29 名患者IgG 抗體滴度達(dá)到預(yù)期，所有患者在接受治療6 個(gè)月內(nèi)認(rèn)知水平穩(wěn)定；另一款疫苗ACI-35[24]尚未完成臨床試驗(yàn)，但現(xiàn)有的證據(jù)還無(wú)法支持二者批準(zhǔn)應(yīng)用于AD 患者。Tilavonemab 單抗作用于Tau 蛋白，抑制其聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)行性核上性麻痹的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，接受治療的患者較接受安慰劑的患者并無(wú)明顯獲益[25]。與此同時(shí)，Tilavonemab 單抗對(duì)AD 的治療效果還在接受Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估[25]，有望使AD 患者獲益。

表1 治療AD 的Aβ 單抗臨床試驗(yàn)進(jìn)展[19,27-29]

四、干細(xì)胞治療

基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛開(kāi)展了干細(xì)胞治療AD 的相關(guān)臨床試驗(yàn)。2016 年11 月美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了韓國(guó)生物技術(shù)公司(Nature Cell)將自體脂肪干細(xì)胞AstroStem 用于AD 的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)。AstroStem 是從成人腹部皮下脂肪組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的干細(xì)胞，再通過(guò)靜脈注射輸注到患者體內(nèi)治療AD[26]。但目前臨床在如何消除移植后免疫反應(yīng)、提高存活率等方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)，未來(lái)臨床研究應(yīng)加強(qiáng)安全性考慮，并探索最佳的干細(xì)胞來(lái)源及輸送方法。

小 結(jié)

AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，致病機(jī)制涉及多個(gè)學(xué)說(shuō)，針對(duì)各個(gè)學(xué)說(shuō)制定的靶向治療方案均以失敗告終。另一方面，AD 呈現(xiàn)一個(gè)慢性進(jìn)展性病程，隨著老齡人口占比增多，AD 帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)將逐年增加，對(duì)國(guó)家公共衛(wèi)生體系提出了一個(gè)巨大考驗(yàn)。因此，AD 的研究需要更多的來(lái)自國(guó)家及社會(huì)的支持。挑戰(zhàn)亦是機(jī)遇，隨著在國(guó)內(nèi)外認(rèn)知障礙領(lǐng)域?qū)W科建立的完善，各個(gè)醫(yī)院也紛紛完善學(xué)科構(gòu)建、開(kāi)設(shè)認(rèn)知障礙專病門(mén)診，對(duì)AD 患者診治更加專業(yè)且規(guī)范。值得欣慰的是，我國(guó)AD 領(lǐng)域的專家從我國(guó)國(guó)情出發(fā)，正在開(kāi)展各項(xiàng)原創(chuàng)性研究，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際上的空白，研究結(jié)果也陸續(xù)獲得了國(guó)際同行的認(rèn)可，期待在不久的將來(lái)，這些研究能轉(zhuǎn)化用于臨床，造?；颊?。