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    鹽酸阿莫羅芬合成研究與進展

    2022-06-07 09:22:34鄧寧施志豪梁明明梁蕭斌蘇為科劉峰帆
    化工生產(chǎn)與技術(shù) 2022年2期
    關(guān)鍵詞:戊基莫羅嗎啉

    鄧寧,施志豪,梁明明,梁蕭斌,蘇為科,劉峰帆

    (浙江工業(yè)大學長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,杭州310014)

    阿莫羅芬(Amorlfine),化學名為(±)順-2,6-二甲基-4-[2-甲基-3-(對叔戊苯基)丙基]嗎啉,由瑞士羅氏(Roche)公司制造研發(fā),于1991年上市,系廣譜高效抗真菌藥,它的抗菌譜為酵母菌、皮膚癬菌、霉菌和暗色孢菌等,主要用于治療人類皮膚真菌病[1-2]。相對于萘替芬、奧西康唑、酮康唑和克霉唑等用于治療各種真菌引起的皮膚病,阿莫羅芬體的治愈率達85%以上,對甲真菌的體外抗菌活性顯著[3-6]。

    阿莫羅芬能夠顯著抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化為麥角甾醇過程中所必須的異構(gòu)酶元素以及還原酶元素。在此基礎(chǔ)上,大量的次麥角類醇勢必會蓄積,由此也就使得麥角類固醇相對而言得到了極大的減少與控制,導(dǎo)致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損,從而殺傷真菌[7];同時阿莫羅芬還造成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo)致真菌生長障礙,還抑制NADH 氧化酶和琥珀細胞色素C還原酶等活性,有極高的體外藥理活性[8]。目前阿莫羅芬對甲真菌的研究也比較深入,新型治療方法、年齡對藥效的影響是當前研究的熱點[9-11]。

    當前阿莫羅芬的合成方法可以根據(jù)起始原料不同進行分類,主要包括叔戊基苯、對叔戊基苯甲醛、α-甲基肉桂酸、α-甲基肉桂醛和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇。本文根據(jù)不同起始原料合成阿莫羅芬,對合成路線進行歸納討論,為后續(xù)設(shè)計出更加合理的工業(yè)化生產(chǎn)路線提供參考依據(jù)。

    1 以叔戊基苯為原料

    1.1 方法1

    1995年,AMIR首次報道了以叔戊基苯為起始原料制備阿莫羅芬的合成路線[12]。叔戊基苯與多聚甲醛((CH2O)n)經(jīng)溴甲基化反應(yīng)生成4-溴甲基叔戊基1,1依次再與丙二酸二乙酯(CH2(CO2Et)2)發(fā)生縮合、LiAlH4的四氫呋喃(THF)溶液中還原和脂肪酶進行酯化反應(yīng),用對甲苯磺酰氯(TSCl)保護羥基,再依次進行還原和三光氣、三苯基磷(Ph3P)條件下進行的氯代反應(yīng),最后與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成阿莫羅芬8(AcOH 為乙酸,EtONa 為乙醇鈉,EtOH 為乙醇,(iPr)2O 為二異丙基醚)。反應(yīng)式為:

    雖然合成路線中的單步收率都比較高,但是整條路線太長,總收率只有39.48%。此外,該路線采用的LiAlH4還原試劑的價格較貴,從工業(yè)化角度考量,可以進一步工藝優(yōu)化滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

    1.2 方法2

    馮志祥等以叔戊基苯為起始原料進行阿莫羅芬合成[13]。反應(yīng)在70 ℃酸性條件下將多聚甲醛解聚溴化生成4-溴甲基叔戊基9,9 依次在室溫條件下與丙二酸二乙酯縮合、NaOH堿性條件水解、熔融狀態(tài)脫羧、SOCl2酰氯化生成酰氯13,13與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成14,最后在LiAlH4的作用下還原生成阿莫羅芬8,總收率為55.40%。反應(yīng)式為(Et為乙基):

    在該條路線的基礎(chǔ)上,曹曉冉將脫羧、酰氯化和酰胺化反應(yīng)進行優(yōu)化,反應(yīng)不需要分離提純,可直接用于下步反應(yīng),大大縮短了反應(yīng)時間和投入成本,且大部分收率都能達到90%,符合工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)計要求。此外,該路線的酰氯化反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)同樣將2 步串聯(lián)反應(yīng)后再進行純化,該路線的總收率60.4%[14]。該路線的反應(yīng)原料便宜和易得,穩(wěn)定性好,收率高。但是目前該路線采用的溴甲基化反應(yīng)收率低和選擇性差[15-17]。通過對溴甲基化工藝進行優(yōu)化可以將原來的多取代位點控制成單取代反應(yīng)位點,可以達到高選擇性和高收率的目標[18-19]。

    比較1.1 節(jié)和1.2 節(jié)的2 種方法發(fā)現(xiàn),1.2 節(jié)的方法優(yōu)于1.1節(jié)的方法,不僅反應(yīng)簡單,且原料易得。因此,該路線是工業(yè)化生產(chǎn)阿莫羅芬路線的選擇之一。

    1.3 方法3

    據(jù)文獻[20]報道,曾令國以叔基苯為起始原料,叔戊基苯與丙酰氯經(jīng)傅克?;玫绞逦旎奖?5,15 與順-2,6-二甲基嗎啉和多聚甲醛經(jīng)Mannich反應(yīng)生成16:

    作者研究了3 條路線與16 反應(yīng)得到最終產(chǎn)物阿莫羅芬。路線1 是16 在冰浴的條件下在鋅粉通入HCl氣體,反應(yīng)8 h還原羰基得到阿莫羅芬:

    路線2 是用乙二硫醇對羰基進行保護,得到17,17經(jīng)蘭尼鎳催化氫化還原,得到阿莫羅芬:

    路線3用Pd/C直接將羰基還原生成阿莫羅芬:

    在3 條路線中,用Zn 粉和鹽酸還原收率低,使用乙二硫醇對環(huán)境污染比較大;路線3的工藝較為合理,反應(yīng)步驟少,污染小,并且催化劑可以回收利用,但總收率只有36.50%。

    1.4 方法4

    根據(jù)專利研究,通過以叔戊基苯為起始原料,首先通過高碘酸鈉合成碘代物中間體,依次在堿性、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和鈀催化條件下,再經(jīng)過Heck偶聯(lián)生成20,20再與順-2,6-二甲基嗎啉反應(yīng)生成8,通過還原生成鹽酸阿莫羅芬,總收率53.51%[21-22]。反應(yīng)式為:

    該方法總收率雖然能做到50%左右,但是起始原料制備成碘代物中間體,制備成本高。Heck偶聯(lián)反應(yīng)中,收率只有82.84%,反應(yīng)收率有待提高。

    1.5 方法5

    王興旺等以叔戊基苯為起始原料合成阿莫羅芬[23]。首先將叔戊基苯與2-甲基烯丙基二乙酸酯在0 ℃條件下反應(yīng)生成23,23 在回流條件下反應(yīng)6 h,水解得到3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醛24,24 與順-2,6-二甲基嗎啉反應(yīng)后在Pd/C 作用下,得到阿莫羅芬,總收率為30.97%。反應(yīng)式為(Ac 為乙基):

    該反應(yīng)路線的優(yōu)點是合成步驟少、反應(yīng)類型比較簡單,但是總收率偏低。另外一個需要改進的是烷基化反應(yīng),烷基化反應(yīng)中涉及到了Lewis酸。Lewis酸作為催化劑易發(fā)生重排且放出大量的熱,導(dǎo)致產(chǎn)物的選擇性降低;其次,反應(yīng)完畢后,Lewis酸廢渣的處理也是生產(chǎn)中需要考慮的問題。該路線用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待改進。

    1.6 方法6

    張生勇等發(fā)明了1種光化學純阿莫羅芬鹽酸鹽的不對稱合成方法[24]。起始原料苯依次經(jīng)過傅克烷基化、溴代和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑的親核加成得到25,25 在0 ℃、THF 為溶劑的條件下,經(jīng)過Witting-Horner反應(yīng)得26,26在LiAlH4作用下還原成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)-丙烯醇27,27 用二氯甲烷(DCM)溶解,在手性膦催化劑的作用下發(fā)生不對稱氫化反應(yīng),形成含有手性中心的2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)-丙醇28,28 與甲磺酰氯(MsCl)、三乙胺(Et3N)為縛酸劑條件下,發(fā)生磺酰化反應(yīng)得到29,29與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生親核取代反應(yīng)得8,8 最后進行酸化得到具有手性中心的鹽酸阿莫羅芬,ee 為98%,阿莫羅芬總收率為56.22%。反應(yīng)式為(MeOH 為甲醇,n-BuLi為正丁基鋰):

    該路線雖然開發(fā)了1種光化學純阿莫羅芬鹽酸鹽的不對稱合成方法,但合成步驟長、反應(yīng)耗能大,而且對手性催化試劑要求比較高,總收率偏低,用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待改進。

    2 以對叔戊基苯甲醛為原料

    以對叔戊基苯甲醛為起始原料的合成路線,原料與丙醛在NaOH 堿性條件下,發(fā)生Claisen-Schmidt 縮合,得到3-對叔戊基-2-甲基丙烯醛30,NaBH4將30 的羰基還原得3-對叔戊基-2-甲基丙烯醛31,再經(jīng)三鹵化磷或五鹵化磷鹵代得1-(3-鹵代基-2-甲基烯丙醛)-4-叔戊基苯鹵代物32,32 與順-2,6-二甲基嗎啉反應(yīng)得順-2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)烯丙基)嗎啡啉33,再經(jīng)Pd/C 催化氫化得到最終產(chǎn)物阿莫羅芬[25-26]。反應(yīng)式為:

    該法涉及到Heck 偶聯(lián)反應(yīng),收率低,不足50%,用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待改進。

    3 以α-甲基肉桂酸為原料

    張孝清等設(shè)計了1條以α-甲基肉桂酸為起始原料合成阿莫羅芬的工藝路線。α-甲基肉桂酸與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成35,35酰胺鍵被還原,最后與叔戊醇在10 ℃Lewis 酸條件下,發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)生成阿莫羅芬,總收率60.82%[27]。反應(yīng)式為:

    李澤標等同樣設(shè)計了1條以α-甲基肉桂酸為起始原料合成阿莫羅芬的工藝路線。α-甲基肉桂酸與叔戊基氯以Lewis酸為催劑,發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)生成對叔戊基-甲基肉桂醛38,38與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成39,39在依次通過Pd/C還原雙鍵和LiAlH4還原酰胺的條件下,制備阿莫羅芬,總收率67.24%[28]。反應(yīng)式為:

    2 條合成路線相似,所用的試劑大多數(shù)相同,只是烷基化和縮合反應(yīng)的順序不同。反應(yīng)都是經(jīng)過傅克烷基化反應(yīng)、酰胺縮合反應(yīng)和還原反應(yīng)。其中傅克烷基化反應(yīng)易發(fā)生重排且反應(yīng)會放出大量的熱,是七大危險工藝之一;還原反應(yīng)涉及到一些貴金屬試劑,使得反應(yīng)成本增加。用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待優(yōu)化改進。

    4 以α-甲基肉桂醛為原料

    原研專利記載了以α-甲基肉桂醛為起始原料的阿莫羅芬合成方法[29]。合成方法是將2-甲基-3苯基烯丙醛與順-2,6-二甲基嗎啉縮合得到順-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2,6-二甲基嗎啉鹽酸鹽41,41再與2-氯-2-甲基丁烷在Lewis 酸催化的條件下,發(fā)生傅克烷基化反應(yīng),得到阿莫羅芬,總收率41.78%。反應(yīng)式為:

    原研專利的優(yōu)點是合成步驟少,但是起始原料貴,且涉及到傅克烷基化反應(yīng),反應(yīng)需要在-50℃超低溫反應(yīng)設(shè)備中反應(yīng),反應(yīng)收率低而且會發(fā)生重排反應(yīng),產(chǎn)品的純化比較麻煩,此路線用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待優(yōu)化改進的空間。

    5 以3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為原料

    3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇與甲磺酰氯在堿性條件下發(fā)生酯化反應(yīng)得42,42 再與順-2,6-二甲基嗎啉反應(yīng)得阿莫羅芬,總收率為64.0%[30]。反應(yīng)式為:

    該路線優(yōu)點是步驟少、溶劑便宜可回收,而且與其他路線比較,總收率比較理想。不足之處是該路線的起始原料較難獲得。如果能夠解決起始原料問題,該路線也是工業(yè)化生產(chǎn)的路線之一。

    6 結(jié) 論

    歸納了目前報道的11 種阿莫羅芬的合成方法,其中以叔戊基苯為起始原料合成的方法較多。雖然后期也有采用對叔戊基苯甲醛、α-甲基肉桂酸、α-甲基肉桂醛和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為起始原料為起始原料合成阿莫羅芬,但是這幾種起始原料價格比較昂貴或者需要自己制備合成,而且有的還涉及一些貴金屬和一些危險工藝。

    總的來說,工業(yè)化合成路線在保證收率的前提下,又要考慮到原料成本、反應(yīng)的安全性。以叔戊基苯為起始原料的合成方法是工業(yè)化生產(chǎn)路線的選擇之一,反應(yīng)條件溫和、收率高而且起始原料簡單易得;其次以α-甲基肉桂酸和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為起始原料也是工業(yè)化生產(chǎn)選擇的路線,這兩者優(yōu)點是總收率較高。叔戊基苯為起始原料的合成路線考慮的是如何減少后處理操作,因此優(yōu)化反應(yīng)的摩爾投料比使其接近1:1使原料轉(zhuǎn)化完全不影響下一步反應(yīng),形成多步驟串聯(lián)反應(yīng),減少后處理產(chǎn)物的損失;其次α-甲基肉桂酸和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為起始原料的合成路線,主要是找到一種便宜的原料合成這2 種起始原料;其中,在α-甲基肉桂酸為起始原料的合成路線中,Lewis 酸催化的傅克烷基化反應(yīng)急劇放熱容易發(fā)生重排,因此需要尋找替代Lewis酸的催化劑。

    隨著抗菌藥阿莫羅芬的廣泛使用,新的合成方法也會不斷涌現(xiàn),相信會有更綠色、簡單和高效率適合工業(yè)化的生產(chǎn)路線被開發(fā),為醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展做出貢獻。

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