ASXL3基因新發(fā)突變致Bainbridge-Ropers綜合征嬰幼兒1例報(bào)告

劉樹青，楊瑩，陳文艷，顧荔，劉娟，駱艷

Bainbridge-Ropers綜合征(MIM 615485)是由Bainbridge等2013年首次報(bào)道，主要是由于ASXL3(MIM 615115)基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳疾病，臨床表征主要表現(xiàn)為面部特征畸形，喂養(yǎng)困難，生長不良，語言障礙及嚴(yán)重的精神運(yùn)動發(fā)育遲緩等。本病無有效治療方法，預(yù)后差，且早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在臨床診斷上面臨很大的挑戰(zhàn)。現(xiàn)報(bào)道我院診斷的1例典型Bainbridge-Ropers綜合征病例的臨床資料、生長隨訪資料并進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在輔助臨床醫(yī)師對Bainbridge-Ropers綜合征早期的臨床特點(diǎn)獲得全面及深入的認(rèn)識。

1 病例報(bào)告

患兒，女，6月齡，因“身高體質(zhì)量，運(yùn)動發(fā)育落后”就診?；純撼錾笾两袼闹埩Α⒓×Φ拖?，體格發(fā)育及運(yùn)動發(fā)育明顯落后于同齡兒，出生后3個(gè)月由母乳喂養(yǎng)轉(zhuǎn)為奶粉喂養(yǎng)時(shí)出現(xiàn)嘔吐、嗆奶及喂養(yǎng)困難。孕期史：患兒系G1P1，母親孕早期于當(dāng)?shù)伢w檢提示孕酮低，未予特殊處理。孕中后期32周發(fā)現(xiàn)貧血，口服鐵劑后好轉(zhuǎn)，余無特殊。出生史：患兒孕39周，因胎位不正，羊水少，剖宮產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量2.8 kg，身長不詳，Apgar評分9分，父母體健，家族史無特殊，否認(rèn)近親結(jié)婚。既往史：患兒出生后1個(gè)月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)身長、體質(zhì)量、頭圍均落后于同齡兒，評價(jià)為中下等，逐漸發(fā)展為下等，出生后4個(gè)月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練至今。查體：生命體征平穩(wěn)，神清精神可；俯臥時(shí)抬頭能達(dá)45度，不能達(dá)90度，不能翻身；能發(fā)音“啊啊”，無眼神交流，不能伸手抓玩具及換手；“一”字眉且眉毛較長(父母也有類似表現(xiàn))，高腭弓，鼻孔前傾，手指腳趾細(xì)長；身長62.2 cm(-2

SD

～-3

SD

)，體質(zhì)量5.05 kg，頭圍：38.7 cm(-3

SD

～-2

SD

)，前囟未閉(2.0 cm×2.0 cm)，全身肌力，肌張力低下，約為2～3級。

輔助檢查：患兒心臟彩色超聲示房間隔缺損(中央部連續(xù)中斷約2.3 mm)；新生兒聽力篩查正常；頭顱核磁MRI無異常；淺表器官彩色多普勒超聲檢查示雙側(cè)髖關(guān)節(jié)Graf I型；Alberta嬰兒運(yùn)動量表得分：7分(該量表6月齡17分為第五百分位)；蓋塞爾(Gesell)發(fā)育監(jiān)測：適應(yīng)性發(fā)育商(DQ)為34(相當(dāng)于8.8周齡嬰幼兒)，大運(yùn)動發(fā)育商(DQ)為31(相當(dāng)于8周)，精細(xì)動作發(fā)育商(DQ)為41(相當(dāng)于10.6周)，語言發(fā)育商(DQ)為28(相當(dāng)于7.3周)，個(gè)人-社交發(fā)育商(DQ)為25(相當(dāng)于6.5周)。0～1歲嬰兒神經(jīng)運(yùn)動檢查20項(xiàng)：第1、2、3、6、7、8、9、13、14項(xiàng)異常。血常規(guī)、肝腎功、甲功無異常，血尿串聯(lián)質(zhì)譜未見異常。

遺傳學(xué)檢查：經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核及監(jiān)護(hù)人知情同意，對患兒進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，抽取患兒及父母外周血各2 mL委托北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所使用IDT探針進(jìn)行家系外顯子組高通量測序檢測，為了識別致病性突變，通過參考1 000 Genomes(http://www.internationalgenome.org/)、dbSNP(http://www.ncbi.nlm.gov/SNP)、gnomAD(http://gnomad.broadinstitute.org/)以及人類遺傳變異數(shù)據(jù)庫(HGVD; http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/)及根據(jù)患兒的臨床表型對致病位點(diǎn)進(jìn)行篩選，然后進(jìn)行Sanger驗(yàn)證。

全外顯子分析發(fā)現(xiàn)患兒存在ASXL3基因的第11外顯子c.3028delC為雜合缺失變異，導(dǎo)致編碼的第1 010位后氨基酸發(fā)生移碼，在移碼后的第14位引入終止密碼，使編碼的ASXL3蛋白為截?cái)嘈缘鞍?p.P1010Lfs*14)，對患兒及家系進(jìn)行Sanger驗(yàn)證其父母未攜帶此變異(圖1)，患兒為新發(fā)變異。根據(jù)ACMG指南對位點(diǎn)變異的評級為致病(PVS1+PS2+PM2)?；純号R床表型為喂養(yǎng)困難，全面生長發(fā)育遲緩，肌力及肌張力低，面容稍異常，高腭弓與ASXL3基因突變導(dǎo)致的Bainbridge-Ropers綜合征表現(xiàn)相似，因此ASXL3基因c.3028delC的雜合單核苷酸缺失突變可能為患兒致病原因。

圖1 患兒及家系A(chǔ)SXL3基因Sanger測序

圖2 患兒的頭圍發(fā)育曲線圖

圖3 患兒的身長發(fā)育曲線圖

圖4 患兒的體質(zhì)量發(fā)育曲線圖

患兒因喂養(yǎng)困難自6月齡至12月齡于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行吞咽功能康復(fù)訓(xùn)練后稍好轉(zhuǎn)?；純?歲零3個(gè)月齡隨訪，行0～6歲兒童發(fā)育行為評估量表評估：全量表發(fā)育商(DQ)為19(智齡相當(dāng)于2.8個(gè)月)，大運(yùn)動發(fā)育商(DQ)為13(智齡相當(dāng)于2個(gè)月)，精細(xì)動作發(fā)育商(DQ)為10(智齡相當(dāng)于1.5個(gè)月)，適應(yīng)能力發(fā)育商(DQ)為7(智齡相當(dāng)于1個(gè)月)，語言發(fā)育商(DQ)為40(智齡相當(dāng)于6個(gè)月)，社會行為發(fā)育商(DQ)為23(智齡相當(dāng)于3.5個(gè)月)。采用世界衛(wèi)生組織0～2歲女孩頭圍、身長、體質(zhì)量生長曲線進(jìn)行隨訪至1歲零3個(gè)月齡(圖2～4)，患兒的頭圍、身長、體質(zhì)量明顯低于同齡兒且增長緩慢?；純含F(xiàn)不能獨(dú)坐、獨(dú)站及獨(dú)走，雙膝關(guān)節(jié)稍內(nèi)翻，精細(xì)運(yùn)動及協(xié)調(diào)性差，有主動抓握意識，能出現(xiàn)雙手粗大抓握動作，不能拇指食指對捏，能找聲源，叫名字有反應(yīng)，注視可引出，聽聲反應(yīng)可，認(rèn)知能力、注意力、邏輯思維能力均落后于同齡兒童，語言發(fā)育遲緩，僅能喊出部分疊詞，有需求時(shí)出現(xiàn)“牽拉行為”。

2 討論

以“ASXL3 gene、Bainbridge-Ropers syndrome”為關(guān)鍵詞檢索PubMed英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，自1981年至2021年4月共計(jì)檢索到中英文文獻(xiàn)29篇，英文20篇，中文9篇，涉及56例患者，49個(gè)突變，其中19個(gè)無義突變，25個(gè)移碼突變，1個(gè)內(nèi)含子突變，3個(gè)錯(cuò)義突變，1個(gè)插入突變。目前包括本病例在內(nèi)共報(bào)道了12例Bainbridge-Ropers綜合征患者。其中除Giri等描述了1例ASXL3基因存在c.2965C>G(p.R989G，遺傳于其母親)和c.3078G>C(p.K1026N，遺傳于其父親)復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的Bainbridge-Ropers綜合征及Fu等報(bào)道的ASXL3基因引起的先天性心臟病為c.2168C>G(p.Pro723Arg)和c.5449C>G(p.Pro1817Ala)復(fù)合雜合突變，并通過小鼠模型實(shí)驗(yàn)獲得與患者一致結(jié)果，為常染色體隱性遺傳，其余文獻(xiàn)報(bào)道ASXL3基因引起B(yǎng)ainbridge-Ropers綜合征患者均為常染色體顯性遺傳方式。在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)收錄的ASXL3錯(cuò)義突變當(dāng)中大多與孤獨(dú)癥相關(guān)。

Bainbridge-Ropers綜合征是一種與ASXL3基因功能缺失突變相關(guān)的疾病，目前尚未對其建立正式臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)高通量測序技術(shù)對

ASXL

3基因是否存在突變、重復(fù)或者缺失進(jìn)行遺傳學(xué)診斷作為主要的依據(jù)。ASXL3定位于18q12.1，全長6.8 kb，包含12個(gè)外顯子，編碼2 248個(gè)氨基酸與ASXL1(20q11.21)、ASXL2(2p23.3)同屬ASXL基因家族，該家族有共同的的結(jié)構(gòu)域即ASXN、ASXH、ASXM1、ASXM2和C端PHD指狀結(jié)構(gòu)域。ASXL家族(ASXL1、ASXL2、ASXL3)基因新發(fā)無義突變或移碼突變分別作為嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育疾病如Bohring-Opitz、Shashi-Pena和Bainbridge-Ropers綜合征的遺傳候選基因，這些綜合征的表型相似但不完全相同，包括嚴(yán)重的顱面缺損、小頭畸形、發(fā)育遲緩及嚴(yán)重的智力殘疾，并伴有語言障礙。Srivastava等研究發(fā)現(xiàn)ASXL3與BAP1相互作用，BAP1是一種從組蛋白H2A賴氨酸119(H2AK119Ub1)中去除單泛素的水解酶，是多梳抑制性去泛素化(PR-DUB)復(fù)合物的組成部分。在ASXL3基因缺陷患者的成纖維細(xì)胞中觀察到H2AK119Ub1顯著增加，突出了ASXL3在PR-DUB介導(dǎo)的去泛素化中的重要功能作用，正常人與ASXL3突變導(dǎo)致的Bainbridge-Ropers綜合征患者在成纖維細(xì)胞的顯著差異表達(dá)基因共有564個(gè)，其中52%上調(diào)和48%下調(diào)。這些差異表達(dá)基因影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控、發(fā)育和增殖的分子過程。本例患兒的ASXL3基因的c.3028delC雜合變異為移碼變異，是Chinen等已報(bào)道的致病性變異，該患兒是1例7歲的日本男孩，通過全外顯子組和Sanger測序鑒定出患兒存在

ASXL

3基因c.3028delC新發(fā)變異，與本例患兒攜帶共有的Bainbridge-Ropers綜合征特征如嚴(yán)重和(或)重度智力低下、肌張力減退、言語發(fā)育遲緩、出生后身材矮小及伴有輕微的面部特殊等。但不同的是該患兒也存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常(如胼胝體發(fā)育不良、小腦蚓部輕度萎縮及額葉輕度白質(zhì)缺失)伴雙側(cè)顳部凹陷的外側(cè)裂輕度突出、耳語及扭手等刻板動作，脊柱側(cè)凸，僅有少量有意義的詞語。而本例患兒除目前未發(fā)現(xiàn)有意義的詞語語言外，并無以上臨床表現(xiàn)，也可能由于本例患兒年齡小而表現(xiàn)延遲。結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)既往報(bào)道的Bainbridge-Ropers綜合征患者的腦MRI評估，有21.4%(12/56)的患兒存在輕度白質(zhì)體積減少、胼胝體發(fā)育不良及輕度小腦蚓發(fā)育不全等。

目前全球范圍內(nèi)，該病已報(bào)道病例不多，對該病的認(rèn)識尚處于探索階段，治療方面以對癥治療為主，尚無有效治療方法，預(yù)后不良。針對嬰幼兒初期出現(xiàn)無明顯誘因?qū)е碌陌l(fā)育遲緩及喂養(yǎng)困難等綜合征的臨床表征的患兒通過全外顯子檢測有很大可能能夠明確其病因，進(jìn)而對癥治療。

感謝北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所技術(shù)支持程海艦對文獻(xiàn)的輔助檢索及對遺傳學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果的輔助分析