LGI-1腦炎發(fā)作性癥狀的臨床特征及腦電圖表現(xiàn)

胡奇晟，呂飛燕，汪漢芳，陳若夢，劉虎，張克加，郝江慧，賈麗景，王維平

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是一種罕見且新近發(fā)現(xiàn)的與特異性自身抗體有關(guān)的非感染性炎癥性疾病，富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich-glioma-inactivated protein 1，LGI-1)是靶向電壓門控鉀通道(VGKC)復合體蛋白，抗LGI-1抗體相關(guān)腦炎(簡稱LGI-1腦炎)構(gòu)成了AE的一大部分。目前有研究報道LGI-1腦炎的主要臨床表現(xiàn)為面臂肌張力障礙發(fā)作(facial brachial dystonia seizure，F(xiàn)BDS)、癇性發(fā)作、認知障礙、精神行為異常、低鈉血癥及自主神經(jīng)功能障礙等。FBDS是LGI-1腦炎的特征性臨床表現(xiàn)，已被廣泛關(guān)注，可早于認知障礙等癥狀出現(xiàn)，可作為LGI-1腦炎早期診斷的標志，其常發(fā)生于面部一側(cè)，伴同側(cè)上肢或下肢姿勢異常，1 d可以發(fā)作達100次以上。目前關(guān)于FBDS是一種癇性發(fā)作形式還是肌張力障礙尚無定論。對于FBDS的腦電圖研究報道也各有不同?；诖耍狙芯炕仡櫺苑治?2例LGI-1腦炎患者的長程視頻腦電圖(V-EEG)及臨床資料，以期尋找LGI-1腦炎發(fā)作性癥狀的標志性臨床特征和腦電圖表現(xiàn)。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年5月至2021年11月在河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院住院治療的12例LGI-1腦炎患者的病例資料。所有患者腦脊液或血清中LGI-1抗體均呈陽性，同時滿足2016年修訂的邊緣葉腦炎診斷標準：(

1

)亞急性起病(3個月以內(nèi)快速進展的)工作記憶障礙、癲癇發(fā)作或提示邊緣系統(tǒng)受累的精神癥狀；(

2

)MRI中T2序列雙側(cè)腦局限于內(nèi)側(cè)顳葉的異常高信號；(

3

)至少滿足腦電圖示癲癇發(fā)作或慢波活動，累及顳葉或腦脊液白細胞增多(白細胞計數(shù)大于5個/mm)；(

4

)排除其他可能的原因，如果前3個標準之一均不滿足，通過細胞表面、突觸或神經(jīng)節(jié)蛋白抗體可明確診斷。收集的信息包括人口統(tǒng)計學、臨床特征、生化結(jié)果、藥物、影像學表現(xiàn)、住院期間提供的治療以及隨訪結(jié)果等。12例LGI-1腦炎患者的臨床資料詳見表1。

1.2 腦電圖資料

所有患者均于住院期間采用日本光電腦電監(jiān)測儀完成V-EEG監(jiān)測(持續(xù)2～12 h)。采作國際10-20導聯(lián)系統(tǒng)。采樣頻率設(shè)置為512 Hz，低頻濾波設(shè)置為0.53 Hz～1.6 Hz，高頻濾波為50 Hz～70 Hz，陷波濾波為50 Hz，靈敏度為50～750 μV/cm。由2位神經(jīng)電生理醫(yī)生獨立完成閱讀腦電圖數(shù)據(jù)和評估運動事件。如果結(jié)果不一致，則由第三位神經(jīng)電生理醫(yī)生完成分析，討論后達成共識。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

納入患者中，6例(50%)為男性，6例(50%)為女性，中位年齡54歲，平均46～69歲。6例患者存在認知功能障礙。相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括間斷抽搐5例、睡眠增多1例、發(fā)作性意識喪失2例、一側(cè)肢體無力1例、記憶減退5例、頭暈4例；12例患者均行MRI檢查，其中6例患者單側(cè)或雙側(cè)海馬出現(xiàn)異常信號，表現(xiàn)為T1信號下降，T2和FLAIR信號增強。1例患者可見部分皮層FLAIR信號稍高；4例患者血鈉下降；2例患者出現(xiàn)輕度腦脊液異常，包括腦脊液蛋白和葡萄糖水平輕度升高。12例患者均接受免疫治療。結(jié)果詳見表1。

表1 12例LGI-1患者的基線資料比較

2.2 FBDS的臨床表現(xiàn)

12例患者中有8例記錄到52次FBDS發(fā)作。15次發(fā)作累及同側(cè)面部和手臂，12次累及同側(cè)面部、手臂及腿部，4次僅有面部動作，18次僅有一側(cè)手臂動作，3次在一側(cè)出現(xiàn)FBDS時對側(cè)下肢也有短暫的異常動作,發(fā)作持續(xù)1～6 s。通過V-EEG可觀察到52次FBDS中有13次伴隨著其他癲癇發(fā)作的癥狀學表現(xiàn)，包括自動癥、異常發(fā)聲、情緒變化及意識喪失等。上述癥狀都于FBDS發(fā)作后出現(xiàn)。52次中有17次發(fā)生在清醒狀態(tài)，20次發(fā)生在睡眠狀態(tài)，15次發(fā)生在思睡狀態(tài)。

2.3 伴有FBDS的腦電圖變化

52次中有24次(46%)FBDS發(fā)作前1 s內(nèi)可見到明顯的低電壓現(xiàn)象。21次FBDS結(jié)束后緊接著出現(xiàn)多種形式的腦電圖演變，包括(

1

)彌漫性低波幅快節(jié)律，左、右前頭部節(jié)律性δ活動，其中可夾雜棘波；(

2

)低波幅快節(jié)律，然后波幅逐漸增高，頻率逐漸減慢，后出現(xiàn)彌散θ或δ混合慢波，平均演變時間為23 s，在腦電圖演變時患者可出現(xiàn)自動癥等非FBDS運動癥狀。其中1例患者觀察到腦電圖先有彌漫的慢波存在，繼而出現(xiàn)低電壓現(xiàn)象。該患者在慢波出現(xiàn)時意識模糊，有情緒低落感覺，幾乎于低電壓現(xiàn)象結(jié)束的同時，出現(xiàn)一側(cè)手臂的FBDS。所有FBDS都伴隨大量肌電偽差，其中7次FBDS時腦電圖上未觀察到腦電演變，只觀察到肌電偽差。典型病案腦電圖結(jié)果見圖1～4。

注：錢某某，女，63歲，F(xiàn)BDS出現(xiàn)前的低電壓現(xiàn)象。

2.4 非FBDS運動癥狀的發(fā)作期腦電圖結(jié)果

12例患者都捕捉到非FBDS的運動癥狀共52次，其中包括自動癥34次(65%)、不協(xié)調(diào)姿勢10次(19%)、發(fā)聲5次(10%)、陣攣2次(4%)、凝視1次(2%)。其中45次運動事件伴有自顳區(qū)、額顳區(qū)、后頭部或呈彌漫性的腦電圖改變，以中或高波幅的θ或δ波為主，可夾雜尖波發(fā)放，有12次運動事件緊接于FBDS后出現(xiàn)，出現(xiàn)時伴隨有腦電演變。其中35次非FBDS運動事件時腦電圖觀察到低電壓現(xiàn)象。7次運動事件未觀察到明顯腦電圖改變。

2.5 感覺性發(fā)作及發(fā)作時腦電圖結(jié)果

12例患者共記錄到15次感覺性發(fā)作事件，主要為溫度改變1次，心慌9次，游走性麻木1次，大腦不受控感2次，大腦空白感1次，眩暈感1次，其中9次伴有以慢波為主的腦電圖變化，多數(shù)以額區(qū)明顯。

注：王某某，女，51歲，F(xiàn)BDS后的腦電圖演變：廣泛低波幅快節(jié)律→額極、額、前中顳區(qū)中波幅θ節(jié)律→波幅漸高，頻率漸慢→前頭部δ活動夾雜尖波發(fā)放→逐漸恢復背景節(jié)律，全過程伴有大量肌電干擾。

注：FBDS后的腦電圖演變：彌漫的低波幅快波→波幅逐漸增高，頻率逐漸變慢直至結(jié)束，其中夾雜大量肌電干擾，該患者在腦電演變出現(xiàn)時手部有摸索的自動癥狀。

2.6 不伴有癥狀的腦電圖改變

13次亞臨床癲癇發(fā)作顯示起自一側(cè)額顳區(qū)、顳區(qū)或蝶骨電極或彌漫性的慢波，可由一側(cè)傳導至對側(cè)，其中10次改變包含電壓下降現(xiàn)象。電壓下降基本于慢波現(xiàn)象之前出現(xiàn)。腦電圖從出現(xiàn)改變直至恢復為背景節(jié)律的時間為6～54 s，中位時間16 s，同期患者無任何與癲癇發(fā)作有關(guān)的運動癥狀，也未訴任何麻木等感覺異常。

2.7 發(fā)作間期腦電圖結(jié)果

12例患者發(fā)作間期腦電圖均有改變，4例患者出現(xiàn)尖波、尖慢波發(fā)放，主要位于額極、顳區(qū)、額顳區(qū)、額中線、中前顳區(qū)，1例患者為后頭部廣泛快節(jié)律陣發(fā)，其余患者主要為慢波發(fā)放，位于額極、額、前顳區(qū)、額中線或是彌漫性分布。1例患者的背景腦電呈雙枕區(qū)6 Hz～8 Hz低中波幅混合節(jié)律，雙側(cè)腦波基本對稱，各導聯(lián)多量低中幅θ及δ混合慢波活動及較多18 Hz～28 Hz低幅快波，其余11例患者清醒閉眼時腦電圖示雙枕α(7 Hz～10 Hz)節(jié)律存在，其中6例調(diào)節(jié)、調(diào)幅欠佳，可混雜小于7 Hz的慢波及少量低波幅快波。2例患者睡眠各期腦電圖不易區(qū)分，其余患者睡眠期腦電圖未見明顯異常。12例LGI-1腦炎患者的腦電圖結(jié)果詳見表2、3。

表2 12例LGI-1腦炎患者的腦電圖結(jié)果比較

3 討論

3.1 一般臨床特點

目前對于LGI-1腦炎的描述主要是病例報道，大樣本的臨床研究較少。LGI-1腦炎臨床癥狀多種多樣，既包括精神癥狀、癲癇、意識障礙及運動異常等大多數(shù)自身免疫性腦炎共有的癥狀，也可有FBDS、感覺功能異常，以及頻繁的癇性發(fā)作及自主神經(jīng)癥狀等具有特征性的發(fā)作性癥狀。甚至有部分病例可觀察到癥狀呈持續(xù)發(fā)作的狀態(tài)。本研究中多種患者并不以單一癥狀就診，而是上述兩種或多種癥狀的組合。本研究MRI顯示50%的患者海馬區(qū)T2和FLAIR信號增強，這一比例略低于之前的研究，這可能與就診時患者處于疾病發(fā)展的不同階段有關(guān)。

3.2 發(fā)作性癥狀的臨床及腦電圖特征

在行V-EEG的監(jiān)測過程中，可觀察到多種發(fā)作性癥狀，F(xiàn)BDS作為LGI-1腦炎特異表現(xiàn)，已引起廣泛關(guān)注。典型的FBDS是突然的、短暫的肌肉緊張性收縮，主要影響上肢和其他同側(cè)軀干部分，常伴有手肌張力障礙。但由于其發(fā)作時間短，目前又尚無特異的腦電圖表現(xiàn)，導致這一有助于LGI-1腦炎診斷的癥狀常被忽略。本研究回顧分析12例LGI-1腦炎患者的臨床和V-EEG資料，67%的患者于V-EEG監(jiān)測期間捕捉到FBDS共52次，主要動作為面部和上臂的快速收縮，手部因肌張力障礙而出現(xiàn)怪異運動，動作僵硬、重復。部分患者FBDS后出現(xiàn)無意識摸索、言語障礙、發(fā)聲、情緒低落或意識喪失等表現(xiàn)，這與之前的相關(guān)研究觀察到的現(xiàn)象一致。

表3 12例LGI-1腦炎患者的發(fā)作間期腦電圖結(jié)果比較

目前對于FBDS究竟是運動障礙還是癲癇的一種發(fā)作形式仍存在爭議。前者的支持者認為，一些臨床特征如病程極短、雙側(cè)交替模式、面部受累、抗癲癇藥物反應(yīng)差、PET-CT記錄的基底神經(jīng)節(jié)高代謝等不支持FBDS為癲癇發(fā)作。然而，更多的人認為FBDS是癲癇發(fā)作。國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，67%的FBDS后伴有典型的癲癇發(fā)作，且大部分FBDS后立即繼發(fā)癲癇發(fā)作，故稱其為FBDS+，他們認為FBDS是癲癇發(fā)作的一種形式。

本研究從腦電圖的角度入手，觀察到12例LGI-1腦炎患者中有52次FBDS，其中有24次出現(xiàn)了電壓下降現(xiàn)象，電壓下降往往與癲癇強直發(fā)作有關(guān)，Vogrig等的研究認為這提示FBDS可能為癲癇的一種發(fā)作形式。在本研究中有21次FBDS后跟隨腦電圖演變，在各導聯(lián)出現(xiàn)低波幅快波，然后波幅逐漸增高，頻率逐漸降低。雖然類似的演變過程可能不完整，并存在大量的肌電干擾，但其發(fā)作與腦電變化有一定的時間相關(guān)性，演變結(jié)束后1 min內(nèi)，腦電均恢復到背景節(jié)律，這種演變過程與癲癇發(fā)作時腦電演變類似，同時演變過程常伴有非FBDS運動癥狀，構(gòu)成了“FBDS+”，也提示FBDS是癲癇發(fā)作的一種形式或發(fā)作的一部分。同時，廣泛性電壓下降常伴FBDS出現(xiàn)，也許可作為FBDS的發(fā)作期腦電特征，這有待于進一步的大樣本研究驗證。

本研究也捕捉到52次非FBDS的運動癥狀發(fā)作，由于非FBDS運動癥狀相對缺乏特異性，在診治過程中有時會被忽略，本研究記錄到的顳區(qū)、額顳區(qū)、后頭部或呈彌漫性中或高波幅的θ或δ波出現(xiàn)，夾雜尖波發(fā)放，證實了這些發(fā)作性癥狀為癲癇性發(fā)作。癲癇發(fā)作是LGI-1腦炎的重要臨床表現(xiàn)，腦電圖檢查對LGI-1腦炎患者非常必要。本研究中觀察到LGI-1腦炎患者有感覺及自主神經(jīng)發(fā)作，這與既往報道一致，推測其機制可能與包括海馬和邊緣系統(tǒng)在內(nèi)的多個區(qū)域受損有關(guān)。

3.3 發(fā)作間期腦電圖

本研究中所觀察到的患者發(fā)作間期腦電圖有尖波或快節(jié)律出現(xiàn)，部分患者背景腦電出現(xiàn)慢波或快波活動。有研究認為發(fā)作間期一般不存在癇樣放電，也有研究認為發(fā)作間期和背景腦電的異常與自主神經(jīng)發(fā)作或是疾病發(fā)展過程中不同的時間段有關(guān)，但將其作為診斷的依據(jù)尚缺乏特異性。

綜上所述，LGI-1腦炎常有多種運動、感覺及自主神經(jīng)等發(fā)作性癥狀，F(xiàn)BDS是LGI-1比較特征性的臨床表現(xiàn)。廣泛性電壓下降或許是FBDS發(fā)作的特征性腦電圖表現(xiàn)。但本研究為單中心的回顧性研究，LGI-1腦炎發(fā)作性癥狀的臨床及腦電圖特征仍有待大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證。