159例運(yùn)動神經(jīng)元病患者的臨床和肌電圖特征分析

曹春艷，劉祖翔，田璐，曹可馨，富奇志，彭慧芳

運(yùn)動神經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)的特征是上運(yùn)動神經(jīng)元(betz運(yùn)動皮層細(xì)胞)和(或)下運(yùn)動神經(jīng)元(脊髓前角細(xì)胞、腦干顱神經(jīng)核)變性，一般感覺神經(jīng)不受影響，下運(yùn)動神經(jīng)元損害主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉無力、肌肉萎縮及延髓麻痹，尤其是手部小肌肉無力萎縮明顯，上運(yùn)動神經(jīng)元損害表現(xiàn)為錐體束征陽性。發(fā)病率為2/10萬～3/10萬，多見于60～75歲人群。本病以散發(fā)為主，有家族遺傳史的僅約5%～10%。根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類，分為肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、進(jìn)行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)、進(jìn)行性脊肌萎縮(progressive muscle atrophy，PMA)及原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)4種類型。但MND患者的早期臨床表現(xiàn)幾乎都很隱匿且存在異質(zhì)性，加上缺乏生物學(xué)標(biāo)志物和特征性神經(jīng)影像學(xué)改變，早期診斷存在困難。肌電圖是查體的延伸，根據(jù)2006年的運(yùn)動神經(jīng)元病Awaji-shima診斷標(biāo)準(zhǔn)?？烧J(rèn)為肌電圖對診斷MND的下運(yùn)動神經(jīng)元損害方面具有重要的意義，神經(jīng)肌電圖是確定神經(jīng)原性損害范圍的最佳的檢測手段，但在不同病程的患者中肌電圖表現(xiàn)多樣化，因而對疾病的早期診斷仍存在一定的難度，本研究通過回顧性分析河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷的159例MND患者的臨床資料和神經(jīng)肌電圖特征，為MND的早期診斷提供客觀依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2015年3月至2021年7月期間就診于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的159例MND患者的資料，根據(jù)世界神經(jīng)病協(xié)會確定的EEDC標(biāo)準(zhǔn)及中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：(

1

)臨床癥狀表現(xiàn)為肌束震顫、四肢無力、肌肉萎縮、吞咽困難及構(gòu)音不清等，無感覺障礙；(

2

)神經(jīng)電生理證據(jù)支持同時(shí)存在UMN、LMN病變，部位包括延髓及至少2個脊髓區(qū)域，或病變存在于3個脊髓區(qū)域。排除標(biāo)準(zhǔn)：(

1

)排除可引起類似上述臨床表現(xiàn)的疾病，如頸椎病合并腰椎病、平山病、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病、脊肌萎縮癥、肯尼迪病及脊髓灰質(zhì)炎后綜合征等；(

2

)除外神經(jīng)電生理檢查、病理檢查或神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在類似神經(jīng)電生理異常的其他疾病。收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者的病例資料和神經(jīng)肌電圖檢測結(jié)果。

1.2 方法

采用日本光電公司生產(chǎn)的MEB-9202K型肌電圖誘發(fā)電位儀，檢測神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)、F波、重復(fù)電刺激(RNS)和肌電圖(EMG)。檢測方法：臨床檢查前期，室溫28～30℃，患者肢體溫度保持在32℃以上，根據(jù)Awaji-shima診斷標(biāo)準(zhǔn)及2012年中國ALS診斷和治療指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測。收集指標(biāo)：運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)(雙側(cè)正中和尺神經(jīng)、雙側(cè)脛后神經(jīng)和腓總神經(jīng)，共8條1人)、F波(6條1人)、RNS(1條1人)；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)(雙側(cè)正中感覺神經(jīng)、尺感覺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)，共6條1人)；針極肌電圖選擇肌肉為延髓區(qū)肌肉(胸鎖乳突肌、斜方肌、舌肌)；頸髓區(qū)肌肉[近端三角肌、肱二頭肌、尺側(cè)腕屈肌、伸指總肌及遠(yuǎn)端第一骨間肌、拇短展肌、小指展肌]；胸髓區(qū)肌肉(胸10脊旁肌、腹直肌)；腰骶髓區(qū)肌肉(股四頭肌、脛前肌和腓腸肌)，檢測上述肌肉的自發(fā)電位、運(yùn)動單位電位時(shí)限(MUP)、束顫及募集相。本組MND患者“分裂手”(2只1人)神經(jīng)電生理證據(jù)為計(jì)算正中神經(jīng)的復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)波幅和尺神經(jīng)的CMAP 波幅之比，比值小于0.6被認(rèn)為是“分裂手”的證據(jù)。“分裂手”即拇短展肌和第一骨間背側(cè)肌更早出現(xiàn)肌萎縮無力且受累程度更重，而小指展肌相對保留。所有患者的肌電圖檢查結(jié)果以湯曉芙所測肌電圖正常值為標(biāo)準(zhǔn)對照。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料

159例MND患者中，起病平均年齡(52.3±11.2)歲。其中男性93例，平均年齡(58.6±21.3)歲；女性66例，平均年齡(55.6±13.1)歲，患者發(fā)病病程、起病形式及疾病分類結(jié)果詳見表1。

表1 159例MND患者的基線資料比較

2.2 神經(jīng)肌電圖結(jié)果

2.2.1 運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)檢測結(jié)果

159例MND患者共檢測1 272條四肢運(yùn)動神經(jīng)，異常567條，異常率為44.6%。其中運(yùn)動神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期延長121條，CMAP波幅下降383條，其中病程12～24個月和>24個月的患者運(yùn)動神經(jīng)波幅降低最為明顯(40.2%和33.7%)，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢63條，但傳導(dǎo)速度均為輕度減慢。“分裂手”為117只(圖1)，起病部位形式最多為上肢起病，病程6～12個月和12～24個月的患者“分裂手”出現(xiàn)率高(28.2%和51.3%)。結(jié)果詳見表2。

2.2.2 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測結(jié)果

159例MND患者均無感覺異常的臨床癥狀，共檢測954條四肢感覺神經(jīng)，其中感覺神經(jīng)異常26條，異常率為2.7%，主要為感覺神經(jīng)動作電位(SNAP)波幅降低9條、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢10條，均為輕度異常，其中糖尿病患者3例，60歲以上17例，50～60歲5例，40～50歲1例。結(jié)果詳見表2。

2.2.3 F波檢測結(jié)果

上肢F波檢測包括雙側(cè)正中、尺神經(jīng)共636條，下肢F波檢測包括雙側(cè)脛后神經(jīng)共318條，共檢測954條神經(jīng)，總異常336條(上肢261條，下肢75條)，總異常率為35.2%，上肢運(yùn)動神經(jīng)的F波異常率高于下肢(41.0%和23.6%)。其中上肢運(yùn)動神經(jīng)的巨大F波(圖1)為46例，F(xiàn)波潛伏期延長26例，F(xiàn)波出現(xiàn)率低189例，異常率為41.0%；下肢運(yùn)動神經(jīng)的巨大F波為16例，F(xiàn)波潛伏期延長35例，F(xiàn)波出現(xiàn)率低24例，異常率為23.6%。并且病程長(12～24月和>24個月)的患者F波出現(xiàn)率低(41.8%和31.4%)，而出現(xiàn)巨大F波在病程短(<6個月和6～12個月)的患者中多見(30.6%和33.9%)。結(jié)果詳見表2。

注：A為分裂手，B為巨大F波，C為束顫。

2.2.4 RNS

選擇尺神經(jīng)支配的小指展肌進(jìn)行5 Hz RNS，其中第4～5波(共10個波)波幅下降15%以上為RNS低頻減低，共檢測159條，異常29條，異常率為18.2%，其中病程長(12～24個月和>24個月)的患者出現(xiàn)率高(41.8%和31.4%)。結(jié)果詳見表2。

表2 159例不同病程MND患者的異常肌電圖檢測結(jié)果比較[例(%)]

2.2.5 EMG結(jié)果

EMG檢測選擇延髓、頸、胸、腰骶4個節(jié)段共1 394塊肌肉。(

1

)靜息狀態(tài)(失神經(jīng)自發(fā)電位見圖2):總異常肌肉為1 007塊，其中無癥狀的肌肉異常數(shù)為478塊，占總異常肌肉的47.4%。其中顱段胸鎖乳突肌異常比例最高為88.6%，頸段拇短展肌異常率為77.8%，胸段胸10椎旁肌異常率為74.4%，腰骶段脛前肌異常率為72.7%；(

2

)運(yùn)動單位電位(神經(jīng)再生巨大電位見圖2)：因舌肌和腹直肌做輕收縮會給患者造成一定的痛苦和危險(xiǎn)，故未采集這兩個肌肉的運(yùn)動單位電位，其他肌肉出現(xiàn)巨大電位為647塊，異常率為46.4%；(

3

)束顫電位：出現(xiàn)束顫電位最多的為肱二頭肌占40.4%，脛前肌占32.1%，第一骨間肌占30.8%；(

4

)大力收縮募集相(圖2)：單純相為292塊，異常率為20.9%，混合相為715塊，異常率為51.3%(表3)。

表3 159例MND患者針極EMG檢測結(jié)果比較

注：A為拇短展肌自發(fā)電位，B為舌肌自發(fā)電位，C為單純相,D為巨大運(yùn)動單位電位

3 討論

由于MND起病隱匿，患者就診時(shí)往往只有“乏力”等癥狀，臨床癥狀進(jìn)展緩慢，病程長，表現(xiàn)形式多樣，尤其在疾病早期，其臨床表現(xiàn)及神經(jīng)電生理特征不易與頸椎病、腰椎病、平山病、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病、脊肌萎縮癥(SMA)、肯尼迪病及脊髓灰質(zhì)炎后綜合征等鑒別，因而該病確診率較低。本研究通過對159例MND患者的臨床資料及神經(jīng)肌電圖進(jìn)行分析，探討MND患者肌電圖的一些特征性改變，神經(jīng)電生理特征結(jié)合臨床體征將有助于臨床早期識別和診斷MND。

本研究發(fā)現(xiàn),MND不同發(fā)病時(shí)間的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)均存在異常，而感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查異常率較低，也不排除與糖尿病、年齡等因素有關(guān)。運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)異常：本研究發(fā)現(xiàn)病程12～24個月和>24個月MND患者的運(yùn)動神經(jīng)波幅降低最為明顯，發(fā)病時(shí)間短，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)檢測正常，但到發(fā)病的中晚期，由于脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元發(fā)生的退行性病變嚴(yán)重，使粗纖維的軸索嚴(yán)重?fù)p害，并且失神經(jīng)支配后肌肉萎縮，造成肌肉纖維減少，導(dǎo)致CMAP波幅降低。本研究發(fā)現(xiàn)MND傳導(dǎo)速度僅為輕度減慢，目前認(rèn)為MND可造成軸索的快纖維損害，造成運(yùn)動潛伏期正?；蜉p度延長，但髓鞘結(jié)構(gòu)仍是完整的，所以傳導(dǎo)速度僅為輕度減慢。本研究發(fā)現(xiàn)MND患者以上肢起病最多見，其中6～12個月及12～24個月病程的患者出現(xiàn)“分裂手”最多(28.2%和51.3%)，目前有研究認(rèn)為，“分裂手”產(chǎn)生的可能機(jī)制為：(

1

)一方面由于頻繁地使用大魚際肌肌群，可能運(yùn)動神經(jīng)元有更高的氧化應(yīng)激和代謝需求，所以更易受到谷氨酸興奮毒性的影響；另一方面由于支配遠(yuǎn)端肌肉的神經(jīng)纖維長，線粒體軸突運(yùn)輸障礙時(shí)也使遠(yuǎn)端肌肉最先受累；(

2

)從解剖基礎(chǔ)來看,人類具有精細(xì)的手指靈巧度,其中大魚際肌肌群具有大而豐富的皮質(zhì)代表區(qū)及皮質(zhì)脊髓神經(jīng)投射；(

3

)MND優(yōu)先累及皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元通路,同時(shí)有研究表明皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元的過度興奮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制神經(jīng)元的喪失導(dǎo)致MND,而且也有可能皮質(zhì)神經(jīng)元超興奮性通過順行性谷氨酸興奮毒性機(jī)制誘導(dǎo)前角細(xì)胞變性；(

4

)“分裂手”除皮質(zhì)機(jī)制外，也有研究表明周圍運(yùn)動軸突部分可能是促進(jìn)“分裂手”發(fā)展的下游過程。本組中發(fā)病時(shí)間長的患者，隨著病情的發(fā)展，拇短展肌和小指展肌肌肉萎縮嚴(yán)重，正中神經(jīng)及尺神經(jīng)的運(yùn)動波幅均降低，但“分裂手”的現(xiàn)象反而不明顯。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)：從解剖理論上，MND是脊髓前角的損害，為后根神經(jīng)節(jié)之前的損害，后根神經(jīng)節(jié)是完整的，故MND的患者感覺傳導(dǎo)正常。本研究，感覺傳導(dǎo)異常神經(jīng)為26條，異常率為2.7%，其中糖尿病患者3例，考慮糖尿病患者合并周圍神經(jīng)損害，并非由MND引起的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常；26條異常中50歲以上患者為22例，有研究表明，45～60歲及以上的患者，感覺傳導(dǎo)波幅可能減低，或者引不出波形，如果患者無臨床相關(guān)癥狀，感覺傳導(dǎo)波幅下降或測不出均不能被認(rèn)為異常。本研究發(fā)現(xiàn)MND患者上肢F波出現(xiàn)率低的比例高，發(fā)病時(shí)間早或損害重的患者F波出現(xiàn)率低的比例高，這與既往研究結(jié)果一致。F波是周圍神經(jīng)在超強(qiáng)刺激下產(chǎn)生沖動逆行向脊髓傳導(dǎo)，興奮脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元池并產(chǎn)生的回返放電，正常人F波出現(xiàn)率一般在80%以上，在下運(yùn)動神經(jīng)元損害時(shí)，它的出現(xiàn)率可降低。目前研究認(rèn)為，F(xiàn)波異常的可能機(jī)制為：(

1

)與運(yùn)動神經(jīng)元丟失、興奮性和抑制的失衡及下運(yùn)動單位的完整性受破壞等有關(guān)；(

2

)也有研究表明MND存在近端神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙，從而導(dǎo)致運(yùn)動軸突的逆行性沖動不能傳入脊髓神經(jīng)，返回至被記錄的肌肉造成F波的異常。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)波出現(xiàn)率低在病程12～24個月和>24個月的患者中比例最高(分別為41.8%和31.4%)，故F波出現(xiàn)率低或潛伏期延長，提示患者肌肉萎縮明顯、神經(jīng)損害嚴(yán)重，患者的疾病進(jìn)展快。巨大F波指形狀單一且形狀相同的F波，其出現(xiàn)率及重復(fù)次數(shù)均明顯增加，可能的機(jī)制為：(

1

)僅存的少數(shù)運(yùn)動神經(jīng)元會發(fā)生代償性發(fā)放或者神經(jīng)元池的興奮性毒性所致；(

2

)軸突的逆行沖動激活了α運(yùn)動神經(jīng)元的再發(fā)放，從而形成巨大F波。巨大F波多出現(xiàn)在發(fā)病時(shí)間<6個月和6～12個月的患者中，發(fā)病時(shí)間長的患者出現(xiàn)率較低，這種現(xiàn)象提示運(yùn)動神經(jīng)元失神經(jīng)支配后，運(yùn)動神經(jīng)的神經(jīng)再生和代償功能較好，表明患者的病程進(jìn)展速度相對較慢。近幾年束顫波也被納入了MND的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將束顫電位也作為進(jìn)行性失神經(jīng)的證據(jù)，與纖顫電位、正銳波具有同等價(jià)值。本組159例MND患者EMG檢測有351個束顫電位，異常率為25.5%，其中出現(xiàn)率高的肱二頭肌為40.4%、脛前肌為32.1%，第一骨間肌為30.8%。束顫波產(chǎn)生的可能機(jī)制為：(

1

)早期束顫波是起源于下運(yùn)動神經(jīng)元的前角細(xì)胞或上運(yùn)動神經(jīng)元興奮性增高所引起，后期束顫波與神經(jīng)軸突再生形成側(cè)枝的芽生有關(guān)；(

2

)在MND早期束顫波，還與Na通透性增加而K通透性降低，從而造成軸索興奮性增高有關(guān)。本研究表明，束顫波多出現(xiàn)在病變程度輕微的肌肉中或者發(fā)病時(shí)間短的患者中，在疾病終末階段皮質(zhì)脊髓束和外周運(yùn)動軸突退化、肌肉萎縮，束顫波就明顯減少，所以發(fā)現(xiàn)束顫波提示疾病的早期，疾病進(jìn)展相對較慢，并且神經(jīng)再生支配及代償相對較好。

本研究表明，EMG在無臨床癥狀的肌肉中也發(fā)現(xiàn)了自發(fā)電位。有研究表明，1%的神經(jīng)原性損害EMG就可發(fā)現(xiàn)異常，而損害50%的神經(jīng)纖維才出現(xiàn)臨床癥狀，所以EMG在早期就可以發(fā)現(xiàn)臨床下的癥狀，為MND的早期診斷起到重要的作用。靜息狀態(tài)(活動性損害、失神經(jīng)改變)：本研究發(fā)現(xiàn)確診的MND患者在EMG上有延髓、頸、胸、腰3或4個節(jié)段的肌肉有急性的失神經(jīng)損害，表現(xiàn)為纖顫波及正銳波等，因患者常見的頸椎病、腰椎病等也可出現(xiàn)自發(fā)電位，但其中顱段肌肉在診斷與鑒別診斷中意義重大。本研究中顱段的胸鎖乳突肌異常率較高，MND好發(fā)部位為頸膨大，就胸鎖乳突肌解剖上來說，它為延髓副神經(jīng)核的下運(yùn)動神經(jīng)元病變，也受脊髓為C2-3節(jié)段水平的支配，而脊髓型頸椎病等最常累及C5-6水平，很少超過C4節(jié)段，這一解剖特點(diǎn)可作為ALS與脊髓型頸椎病的鑒別診斷要點(diǎn)，故胸鎖乳突肌EMG對ALS早期鑒別診斷具有重要價(jià)值。輕收縮(慢性損害、神經(jīng)再生)運(yùn)動單位電位：本研究發(fā)現(xiàn)MND患者存在寬大的運(yùn)動單位電位的慢性損害特征，有研究表明神經(jīng)損害3個月后開始神經(jīng)再生，是因?yàn)樯窠?jīng)再生后支配肌纖維增多，故輕收縮時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動單位電位寬時(shí)程，高波幅，如患者既存在急性自發(fā)電位，還具備慢性神經(jīng)原性損害表現(xiàn)，則高度懷疑MND。大力收縮募集狀態(tài)：本研究發(fā)現(xiàn)MND患者EMG檢測肌肉呈單純相292塊，異常率為20.9%，呈混合相715塊，占51.3%。有研究表明，神經(jīng)元丟失越多，失神經(jīng)支配的肌肉上募集時(shí)運(yùn)動單位電位發(fā)放不穩(wěn)定，可出現(xiàn)混合相、單純相、甚至無募集狀態(tài)，這些均提示疾病進(jìn)展快，并且病變嚴(yán)重。上述EMG的表現(xiàn)是MND主要的特征性電位變化，也是診斷MND的重要依據(jù)。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，MND存在RNS低頻遞減，但無高頻遞增，刺激頻率5 Hz以下，RNS遞減率約為25%～67%，并且大魚際肌較小魚際肌陽性率高。本研究中也發(fā)現(xiàn)RNS低頻遞減，異常29條，異常率為18.2%。目前有關(guān)MND的RNS波幅遞減機(jī)制尚不清楚，認(rèn)為神經(jīng)肌肉接頭為MND發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，(

1

)MND患者肌纖維再生不良、神經(jīng)末端的芽生導(dǎo)致突觸神經(jīng)電生理的改變及結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致安全系數(shù)(終板電位超過閾值的數(shù)量)的下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)突觸傳遞功能障礙，這是低頻遞減的重要原因；(

2

)運(yùn)動神經(jīng)元功能的紊亂也可導(dǎo)致RNS遞減，MND患者乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)存在異常，是由于不成熟的神經(jīng)末端不能釋放足夠的乙酰膽堿造成的神經(jīng)肌肉傳遞障礙，從而產(chǎn)生終板電位所致，也有提出MND由于神經(jīng)肌肉接頭病變，導(dǎo)致神經(jīng)元逆行性死亡；(

3

)還有學(xué)者認(rèn)為MND患者神經(jīng)末梢的鈣代謝會有所改變，這影響乙酰膽堿的釋放。本研究與既往研究均發(fā)現(xiàn)MND的RNS遞減與重癥肌無力的遞減方式相同，即在3 Hz～5 Hz刺激后遞減達(dá)最大，短暫運(yùn)動后遞減即刻好轉(zhuǎn)，運(yùn)動后幾分鐘遞減增加。有研究表明，RNS的波幅遞減提示疾病比較活躍并處于快速進(jìn)展階段，可作為復(fù)診觀察的有效指標(biāo)。

本研究通過檢測MND患者的神經(jīng)肌電圖發(fā)現(xiàn)，其顱、頸、胸及腰骶段等呈廣泛神經(jīng)原性損害，運(yùn)動神經(jīng)受損而感覺神經(jīng)幾乎正常，這個特點(diǎn)可作為確診MND的特征性電生理表現(xiàn)，EMG檢測還可發(fā)現(xiàn)臨床無癥狀性的下運(yùn)動神經(jīng)元病變，從而使確診率大大提高，并且根據(jù)F波、束顫及RNS等電生理檢測可預(yù)測和觀察疾病的病程及進(jìn)展，從而早期診斷，早期治療，提高患者的生活品質(zhì)。