關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合自體富血小板血漿對輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎的治療效果及機制*

白志強， 聶慶虎， 劉燦， 田永川， 蔣協(xié)遠

(1.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 骨科， 北京 100026； 2.北京積水潭醫(yī)院 骨科， 北京 100035)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是中、老年患者常見的退行性病變，KOA患者均有不同程度的關(guān)節(jié)損害、功能缺失，對生活質(zhì)量影響較大[1]。有研究報道，近年來我國KOA發(fā)病率呈上升趨勢[2]。目前KOA治療可分為保守治療和手術(shù)治療，保守治療包括理療、藥物、注射療法和中醫(yī)中藥治療等，其中關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體富血小板血漿(PRP)的臨床效果相對較好[2-3]，最經(jīng)典的手術(shù)治療為單純膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)[4-5]，但關(guān)節(jié)鏡清理聯(lián)合PRP治療的報道較少，因此，本研究以單純膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)作為對照，觀察膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP對KOA患者的治療效果，同時觀察患者血清部分炎癥因子的水平變化，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月—2019年12月對30例Kellgren-Lawrence (K-L) 分級為II～III級的KOA患者實施了關(guān)節(jié)鏡治療，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，觀察組行膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP，對照組僅行膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)。納入標準[3]：(1)符合美國風(fēng)濕病學(xué)會KOA的診斷標準;(2)數(shù)字疼痛強度 (NRS) 評分≥5分;(3)保守治療超過3個月無效的單側(cè)KOA。排除非原發(fā)性KOA患者、合并膝關(guān)節(jié)局部或全身感染患者、合并貧血或血小板減少患者。共納入KOA患者30例，男6例、女24例，年齡52～78歲； K-L分級Ⅱ級9例、Ⅲ級21例。

1.2 治療方法

1.2.1PRP的制備 采用山東威高公司生產(chǎn)的PRP制備套裝，按照兩次離心法制備自體PRP：先使用50 mL注射器抽取枸櫞酸鈉抗凝劑 3 mL，抽取自體靜脈血27 mL，3 000 r/min離心5 min，血液分為上清液層、血小板層及紅細胞層3層；取上清液以及血小板層3 000 r/min離心5 min，棄去上清液，剩余部分輕微搖勻獲得PRP[3]。

1.2.2治療 對照組患者僅行關(guān)節(jié)鏡探查、清理術(shù)，根據(jù)關(guān)節(jié)鏡下探查情況，選擇行滑膜清理、軟骨修整、髁間凹成型、前交叉韌帶緊縮和半月板修整等處理方式，術(shù)畢用等離子刀頭徹底止血，皮內(nèi)縫合、包扎。麻醉恢復(fù)后指導(dǎo)患者活動下肢，術(shù)后12 h后開始皮下注射低分子肝素預(yù)防血栓栓塞性疾病，術(shù)后第2天逐漸下床活動，患肢使用棉墊和彈力繃帶適當加壓包扎3 d。觀察組患者關(guān)節(jié)鏡治療方式同對照組，術(shù)畢關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入自體PRP 3 mL，術(shù)后處置和康復(fù)指導(dǎo)同對照組，并分別于術(shù)后第2周末和第4周末時進行第2次和第3次PPP注射，自體PRP制備和膝關(guān)節(jié)腔注射均在門診手術(shù)室完成，由同一組醫(yī)師完手術(shù)及PRP注射。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前、治療后第3、第6及12個月時的NRS評分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (western ontario and mcmaster university osteoarthritis index,WOMAC) 評分及SF-36生活質(zhì)量(the mos item short form health survey，SF-36)評分，比較2組患者治療前、治療后第6周時關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1 β,IL-1β)及基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3,MMP-3)水平。WOMAC評分用于評價膝關(guān)節(jié)功能，分數(shù)越高，膝關(guān)節(jié)功能越差[4]；NRS評分用于評價膝關(guān)節(jié)疼痛情況[3]，患者根據(jù)數(shù)字對應(yīng)的疼痛等級自行評分，疼痛分為10個等級，0分為無疼痛、1～3分為輕度疼痛、4～6分為中度疼痛、7～10分為重度疼痛；SF-36量表是用來評價生活質(zhì)量評價普適性量表[5]，它從生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能以及精神健康等8個方面全面概括被調(diào)查者的生存質(zhì)量,評分越高表示生活質(zhì)量越高。關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1β及MMP-3 水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒由南京卡米洛生物工程有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組患者的年齡、性別、BMI 、K-L分級、NRS評分、WOMAC評分和SF-36評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組KOA患者一般資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups

2.2 NRS評分、WOMAC評分及SF-36評分

治療前，2組KOA患者NRS評分、WOMAC評分及SF36評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第3個月、第6個月及第12個月時，2組患者NRS評分、WOMAC評分低于治療前，SF36評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后第3個月2組患者NRS評分、WOMAC評分及SF36評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第6個月及第12個月時，觀察組患者NRS評分、WOMAC評分低于對照組，SF36評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組KOA患者治療前后NRS評分、WOMAC評分及SF-36評分比較Tab.2 Comparison of NRS, WOMAC, and SF-36 between two groups after treatment

2.3 關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3水平

治療前，2組KOA患者關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第6個周時，2組患者關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3水平均低于治療前，觀察組患者低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組KOA患者治療前和術(shù)后第6周時關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3 水平Tab.3 Comparison of the levels of IL-1β, TNF-α, and MMP-3 in synovial fluid between two groups before treatment and at 6 weeks after

3 討論

KOA是臨床中常見的慢性骨科疾病之一，女性、年齡>65歲、運動量較大的人群中發(fā)病率較高[4]。其主要病理改變是關(guān)節(jié)軟骨的退變和繼發(fā)性的骨質(zhì)增生，尤其是關(guān)節(jié)軟骨的損傷，常導(dǎo)致繼發(fā)的軟骨下骨壞死，直至關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)軟骨及骨代謝平衡被打破[5]，而此過程中關(guān)節(jié)液中的TNF-α、IL-1β及MMP-3水平等波動對關(guān)節(jié)退變均有一定的作用[6-7]。有學(xué)者推測，TNF-α、IL-1β及MMP-3水平改變是KOA患者產(chǎn)生疼痛、腫脹的主要原因[8-9]。目前KOA治療可分為保守治療和手術(shù)治療，保守治療包括理療、藥物、注射療法和中醫(yī)中藥治療等。非甾體類抗炎藥及氨基葡萄糖類藥物口服、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是該疾病目前主要的保守治療方式。目前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射常用藥物包括激素、黏彈性補充劑兩大類。但其存在不同程度的不良反應(yīng)，只能取得短期的鎮(zhèn)痛抗炎效果，長期臨床療效欠佳[4,10]。目前常用的治療方式還包括膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療，但其治療創(chuàng)傷較大，且醫(yī)療成本較高。

PRP是采用自體外周靜脈血經(jīng)過離心、提取得到的濃縮血小板血漿，含有大量的生長因子和炎性抑制因子，可以作用于關(guān)節(jié)滑膜和軟骨組織,起到組織損傷修復(fù)和控制炎癥的目的[10]。Sanchez等[11]在2008年首次報道了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體PRP治療KOA，并發(fā)現(xiàn)PRP可減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。也有體外實驗研究表明，PRP能夠抑制骨關(guān)節(jié)炎中常見炎性因子IL-1β帶來的一系列炎性反應(yīng)[12]，在關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP也可減輕骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型的疼痛癥狀和滑膜炎癥反應(yīng)[13]。但Filardo等[14]的研究中有90例患者2年后膝關(guān)節(jié)評分明顯低于1年時的評分，Jang等[15]的研究也顯示PRP治療后8～12月膝關(guān)節(jié)評分出現(xiàn)反彈，但這些情況主要出現(xiàn)在高齡、重度骨關(guān)節(jié)炎和術(shù)前關(guān)節(jié)評分差的患者。以上文獻表明PRP治療KOA短期效果良好，對于嚴重的OA者長期效果不佳。中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會2007年版的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》支持關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎[16]。

本研究結(jié)果表明，單純膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)及膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PPR治療對(K-L)分級Ⅱ～Ⅲ級的KOA患者均有療效，且膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PPR治療的療效更持久，在本組觀察病例中，對照組患者在術(shù)后12個月時的各項指標雖然優(yōu)于術(shù)前，但明顯不如前兩個時間點；觀察組患者在術(shù)后12個月時的各評分仍顯著優(yōu)于對照組。本研究對關(guān)節(jié)液炎性因子檢測結(jié)果也提示，TNF-α、IL-1β及MMP-3在治療后明顯降低，與文獻報道基本一致[17-18]。推測可能關(guān)節(jié)鏡下清理了關(guān)節(jié)內(nèi)部分炎性組織，而PRP又能抑制骨關(guān)節(jié)炎中常見炎性因子IL-1β等帶來的一系列炎性反應(yīng)[12]，關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境得到一定程度改善，這些因素更有利于PRP發(fā)揮對修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的作用[19]。并且PRP為自體血提取，制備過程簡便，應(yīng)用安全，無排異反應(yīng)或倫理學(xué)障礙。PRP中的血小板激活后釋放的生長因子可以促進細胞增殖并釋放細胞外基質(zhì)，修復(fù)損傷的關(guān)節(jié)軟骨[9]，減輕局部炎癥反應(yīng)[20]，改善癥狀及膝關(guān)節(jié)功能，阻止或延緩病情進展，改善生活質(zhì)量[4,21-22]。

綜上所述，關(guān)節(jié)鏡清理聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP對輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎的治療效果優(yōu)于單一膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)，其機制可能與下調(diào)關(guān)節(jié)液中炎性因子水平有關(guān)。關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PPR治療更能減輕患者疼痛，改善患者生活質(zhì)量。但本研究缺乏更長期的隨訪，故膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PRP治療對輕中度KOA的長遠效果缺乏一定數(shù)據(jù)支持，有待以后進一步研究。