基于生物信息學(xué)的胃部“炎癌轉(zhuǎn)化”過程中關(guān)鍵基因的篩選及其作用**

袁蘊(yùn)馨， 付佳音， 莫非1，***， 何蕓

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 臨床檢驗(yàn)中心， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院， 貴州 貴陽 550004)

胃癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一，起源于胃黏膜上皮[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，胃癌發(fā)病率位居全球腫瘤發(fā)病率的第5位，每年全球有超過100萬人診斷為胃癌，且病死率居全球第6，嚴(yán)重威脅人類的健康安全[3-4]。研究表明，慢性潰瘍型結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、幽門螺桿菌相關(guān)的慢性胃炎及胃癌等疾病與長(zhǎng)期的非可控性慢性炎癥相關(guān)[5]。在慢性胃炎向胃癌進(jìn)展的過程中，存在Correa經(jīng)典級(jí)聯(lián)反應(yīng)模式，即慢性非萎縮性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生或上皮內(nèi)瘤變→腸型胃癌的進(jìn)展趨勢(shì)[6]。由于異型增生或上皮內(nèi)瘤變有較高的癌變風(fēng)險(xiǎn)，因此稱該階段為癌前病變[7]。臨床上常用的早期胃癌篩查手段，如血清標(biāo)志物、胃蛋白酶等特異性較低，檢出率不高，且因胃癌的惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，大多數(shù)病例診斷時(shí)已為晚期[8-9]。盡管各項(xiàng)治療手段已經(jīng)取得了進(jìn)展，但胃癌的預(yù)后仍然較差， 在全球的5年生存率低于30%[10]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的高速發(fā)展，興起了以基因芯片表達(dá)數(shù)據(jù)譜為依據(jù)、對(duì)不同疾病的各種層面開展研究的熱潮[6]。目前，基因芯片測(cè)序技術(shù)廣泛用于疾病的檢測(cè)，Li 等[10]通過對(duì)基因芯片表達(dá)數(shù)據(jù)譜的分析，推測(cè)了胃癌的發(fā)生和發(fā)展在表觀遺傳學(xué)中的調(diào)節(jié)機(jī)制，明確樞紐(Hub)基因可作為胃癌診斷的生物標(biāo)志物，并且具有一定的預(yù)后價(jià)值；Zhang等[11]通過綜合分析5個(gè)與胃癌相關(guān)的數(shù)據(jù)表達(dá)譜，篩選出與胃癌相關(guān)的Hub基因。研究結(jié)果顯示這些Hub基因在胃癌組織中高度表達(dá)，且其過表達(dá)與胃癌患者生存率低相關(guān)，但目前尚未有研究報(bào)道關(guān)鍵Hub基因在胃部“炎癌轉(zhuǎn)化”過程中的作用機(jī)制。因此，本研究旨在利用生物信息學(xué)分析，對(duì)“炎癌轉(zhuǎn)化”發(fā)展過程進(jìn)行系統(tǒng)的分子生物學(xué)研究，尤其是對(duì)驅(qū)動(dòng)癌變各個(gè)階段進(jìn)展的分子事件進(jìn)行分析，以挖掘非侵入性的潛在分子診斷標(biāo)志物，為延緩、阻斷“炎癌轉(zhuǎn)化”進(jìn)程，提高胃癌早期診斷率提供新思路，并為探索“炎癌轉(zhuǎn)化”進(jìn)展的分子機(jī)制提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1數(shù)據(jù)來源 從美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)下的GEO數(shù)據(jù)庫中，以胃炎、胃癌前病變和胃癌為關(guān)鍵詞篩選出GSE130823、GSE55696兩個(gè)微陣列數(shù)據(jù)集作為挖掘?qū)ο?。GSE130823是由Zhang 等[11]利用Agilent公司的8×60 K芯片檢測(cè)的數(shù)據(jù)，其實(shí)驗(yàn)平臺(tái)為GPL17077，其中包括47例胃炎對(duì)照組、17例胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、14例胃高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、16例胃腸癌；GSE55696是Xu等[12]利用Agilent公司的4×44 K G4112F芯片檢測(cè)的數(shù)據(jù)，其實(shí)驗(yàn)平臺(tái)為GPL6480，其中包括19例慢性胃炎對(duì)照組、19例低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、20例高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變及19例早期胃癌。

1.1.2標(biāo)本來源 選取2020年2月—2022年2月有明確病理診斷的胃炎和胃癌患者各15例，要求符合：(1)所有患者皆簽署知情同意書；(2)胃鏡活檢取材的樣本直徑>2 mm；(3)經(jīng)病理學(xué)分析證實(shí)為胃炎及胃癌，且為初次診斷；(4)既往無癌癥史；(5)患者未接受過任何治療(如激素治療、靶向藥物治療或放療等輔助治療)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行放療化療或全身治療等輔助治療的患者；(2)有源于其他腫瘤轉(zhuǎn)移或者合并其他腫瘤可能的患者；(3)有嚴(yán)重感染、凝血障礙及嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全的患者等。取胃炎患者胃炎部位的胃組織、胃癌患者的胃癌組織及癌旁組織作為研究標(biāo)本。

1.1.3主要試劑及儀器 蛋白裂解液(RIPA lysis buffer，RIPA)裂解液、聚丙烯酰胺凝膠電泳(polyacrylamide gelelectrophoresis，SDS-PAGE)凝膠制備試劑盒(上海愛必信生物)，辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase, HRP)標(biāo)記羊抗兔免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)抗體、RNA提取液、Servicebio?RT First Strand cDNA Synthesis Kit(武漢賽維爾生物)，兔抗人H,K-ATPase-α(ATP4A)抗體(美國(guó)LSBio)，HyPureTMMolecular Biology Grade Water(美國(guó)HyClone)，低溫離心機(jī)(美國(guó)Beckman)，兔抗人緊密連接蛋白3(claudin 3，CLDN3)抗體、蛋白定量(bicinchoninic acid assay，BCA)檢測(cè)試劑盒(沈陽萬類生物)，熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)儀(美國(guó)Bio-rad)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1差異表達(dá)基因(differentially expressed genes，DEGs)的獲取及分析 使用差異分析工具(gene expression omnibus 2R，GEO2R)在線分析工具對(duì)GSE130823、GSE55696進(jìn)行差異表達(dá)分析。設(shè)置P值和差異倍數(shù)(fold change，F(xiàn)C)篩選DEGs。當(dāng)P<0.05，|Log2FC|>1時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利用Draw Venn Diagram(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)在線韋恩圖繪制工具，取2個(gè)數(shù)據(jù)集中重疊的DEGs。

1.2.2功能注釋分析 為了從闡明DEGs在“炎癌轉(zhuǎn)化”過程當(dāng)中所發(fā)揮的作用，使用注釋、可視化綜合發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(the database for annotation, visualization and integrated discovery，DAVID； https://David.Ncifcrf.gov/) 在線工具對(duì)交集DEGs從生物過程(biological process，BP)、細(xì)胞組成(cellular component，CC)及分子功能(molecular function，MF)3個(gè)角度進(jìn)行基因本體論(gene ontology，GO)分析及京都基因與基因組百科全書(Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)富集分析，設(shè)置參數(shù)P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.3蛋白互作( protein protein interaction，PPI) 網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將重疊DEGs導(dǎo)入交互式基因檢索工具(search tool for recurring instances of neighbouring genes，STRING)中進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用分析，采用Cytoscape(https://cytoscape.org/)軟件將 PPI 網(wǎng)絡(luò)可視化后，使用cytoHubba插件，以degree值為條件，從 PPI 網(wǎng)絡(luò)中篩選出排名前10的模塊，并將該模塊中的基因作為后續(xù)研究對(duì)象。

1.2.4Hub基因的生存分析 通過Kaplan Meier Plotter(http://kmplot.com/analysis/) 在線軟件對(duì)排名前5的Hub基因進(jìn)行生存分析，評(píng)價(jià)其在胃癌患者中預(yù)后判斷的價(jià)值。

1.2.5Hub基因的驗(yàn)證 (1)采用逆轉(zhuǎn)錄-實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(quantitative and reverse transcription polymerase chain reaction，qRT-PCR)驗(yàn)證degree值排名靠前的2個(gè)Hub基因在胃炎、胃癌組織及癌旁組織中的表達(dá)。TRIzol法提取胃炎組織、胃癌組織及癌旁組織中總RNA，并使用Nanodrop 2000檢測(cè)RNA濃度及純度；使用Servicebio?RT First Strand cDNA Synthesis Kit將總RNA逆轉(zhuǎn)錄為互補(bǔ)脫氧核糖核酸(complementary DNA， cDNA)后用于qRT-PCR，引物序列見表1;(2)Western blot驗(yàn)證degree值排名靠前的2個(gè)Hub基因編碼的蛋白在癌旁組織、胃炎組織和胃癌組織中的表達(dá)：使用RIPA裂解癌旁組織、胃炎組織及胃癌組織，并提取總蛋白，采用BCA法對(duì)其進(jìn)行蛋白定量并測(cè)定蛋白濃度；進(jìn)行SDS-PAGE凝膠電泳，200 mA 恒定電流轉(zhuǎn)模1.5 h，5%脫脂牛奶封閉2 h，按照1 ∶1 000的比例配制ATP4A一抗稀釋液，1 ∶500的比例配制CLDN3一抗稀釋液，加入抗體孵育盒中，于4 ℃孵育過夜，使用雜交膜清洗液(TBS with tween-20，TBST)漂洗后放于封閉液中，室溫震蕩封閉2 h；TBST洗膜3次，二抗于室溫下孵育1 h；TBST洗膜3次，曝光。

表1 引物序列Tab.1 Primer sequences

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24. 0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫分析Hub基因與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DEGs篩選

使用Sangbox軟件對(duì)GSE130823、GSE55696進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理(圖1)。利用GEO2R在線分析工具結(jié)果表明，GSE130823篩選出差異表達(dá)基因312個(gè)，GSE55696篩選出差異表達(dá)基因2 493個(gè)，二者交集基因有113個(gè)，其中73個(gè)上調(diào)，40個(gè)下調(diào)(圖2)。

注：A、B分別為GSE130823標(biāo)準(zhǔn)化前、后數(shù)據(jù)，C、D分別為GSE55696標(biāo)準(zhǔn)化前、后數(shù)據(jù)；藍(lán)色表示標(biāo)準(zhǔn)化前的數(shù)據(jù)分布，紅色表示標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)分布。圖1 GSE130823及GSE55696微陣列數(shù)據(jù)集的標(biāo)準(zhǔn)化處理Fig.1 Normalization of GSE130823 and GSE55696 microarray datasets

注：藍(lán)色表示GSE55696數(shù)據(jù)集，紅色表示GSE130823數(shù)據(jù)集，紅藍(lán)色交接處表示重疊DEGs。圖2 重疊DEGs篩選結(jié)果Fig.2 Overlapping DEGs screening results

2.2 重疊DEGs功能注釋分析

BP變化的DEGs主要富集在G蛋白偶聯(lián)(G-protein coupled receptor signaling pathway)、蛋白質(zhì)分解(proteolysis)、細(xì)胞間連接(cell adhesion)等方面。CC變化的DEGs顯著定位在細(xì)胞膜的有機(jī)組成部分(extracellular space)、細(xì)胞基質(zhì)(plasma membrane)、細(xì)胞外空間(integral component of membrane)等區(qū)域；MF變化的差異基因富集在序列特異性DNA結(jié)合(sequence-specific double-stranded DNA binding)、受體結(jié)合(receptor binding)、分子結(jié)構(gòu)活性(structural molecule activity)等功能上(圖3)。KEGG通路富集分析顯示DEGs主要富集在：(1)胃酸分泌(gastric acid secretion)；(2)精氨酸和脯氨酸代謝(arginine and proline metabolism)；(3)蛋白質(zhì)的消化與吸收(protein digestion and absorption)；(4)細(xì)胞粘附(cell adhesion)等通路上(圖4)。

注：綠色表示BP，橙色表示CC，藍(lán)色表示MF；紅色框線表示文中已說明的內(nèi)容。圖3 重疊DEGs的GO富集結(jié)果Fig.3 GO enrichment results of overlapping DEGs

注：顏色越深表示差異越顯著。圖4 重疊DEGs的KEGG富集結(jié)果Fig.4 KEGG enrichment pathway map of overlapping DEGs

2.3 PPI 網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及Hub基因篩選

構(gòu)建113個(gè)重疊DEGs的PPI網(wǎng)絡(luò)，共包含48個(gè)節(jié)點(diǎn)和76條邊(圖5)；使用cytoHubba插件，按degree值篩選出排名前10的DEGs，為Hub基因，包括ATPase-H+/K+exchanging-alpha polypeptide(ATP4A)、claudin 3(CLDN3)、claudin 4(CLDN4)、claudin 7(CLDN7)、Chemokine C-X-C motif ligand 1(CXCL1)、Defensin-alpha 6-Paneth cell-specific(DEFA6)、Glucagon(GCG)、Sucrase-isomaltase(SI)、Cadherin 3(CDH3)、claudin 1(CLDN1)，用于后續(xù)分析(圖6)。

圖5 重疊DEGs的PPI網(wǎng)絡(luò)Fig.5 PPI network with overlapping DEGs

注：紅色、粉色、橙色、淺橙色、黃色及淺米色分別表示degree值排名第1、2、3、4、5及6的DEGs；顏色越深排名越靠前。圖6 重疊DEGs中Hub基因的篩選Fig.6 Screening of Hub genes in overlapping DEGs

2.4 Hub基因生存分析

Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫對(duì)Hub基因中degree值排名前5的基因進(jìn)行生存分析，結(jié)果表明ATP4A、CLDN3、CLDN4、CLDN7、CXCL1均與胃癌患者的總體生存期(overall survival，OS) 相關(guān)(P<0.05，圖7)。

注：A為ATP4A，B為CLDN3，C為CLDN4，D為CLDN7，E為CXCL1。圖7 Hub基因生存分析Fig.7 Hub genes survival analysis

2.5 Hub基因的驗(yàn)證

對(duì)Hub基因中degree值排名前2位的ATP4A與CLDN3進(jìn)行臨床樣本驗(yàn)證，Western blot和qRT-PCR結(jié)果顯示，與癌旁組織相比，ATP4A在胃炎組織中表達(dá)下調(diào)，CLDN3在胃炎組織中表達(dá)上調(diào)；與胃炎組織相比，ATP4A在胃癌組織中表達(dá)下調(diào)，CLDN3在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)(P<0.05，圖8)。

注：A為ATP4A、CLDN3的Western blot檢測(cè)結(jié)果，B、C為ATP4A、CLDN3蛋白定量的結(jié)果；D、E為qRT-PCR檢測(cè)ATP4A、CLDN3 mRNA水平的qRT-PCR檢測(cè)結(jié)果；(1)與癌旁組織比較，P < 0. 05；(2)與胃炎組織比較，P<0. 05。圖8 ATP4A、CLDN3蛋白及mRNA的表達(dá)Fig.8 Expression of ATP4A and CLDN3 at protein level and mRNA level

3 討論

1863年，Rudolf等首先提出癌癥起源于炎癥部位[13]。19世紀(jì)，Virchow首次提出“炎癌轉(zhuǎn)化”的構(gòu)想，并指出“炎癌轉(zhuǎn)化”是炎癥疾病從“炎癥-癌前病變-癌癥” 整個(gè)動(dòng)態(tài)過程的總稱[14]。有研究指出，非可控性炎癥可誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，作為非可控炎癥向癌癥惡性轉(zhuǎn)化的經(jīng)典模式，胃部“炎癌轉(zhuǎn)化” 已成為近幾年的研究熱點(diǎn)[15]。

近年來，生物信息學(xué)在各種疾病的研究中得到了廣泛的應(yīng)用，特別是利用GEO數(shù)據(jù)庫篩選潛在的靶基因，這些芯片數(shù)據(jù)集的充分利用，為生命科學(xué)研究提供了寬廣的發(fā)展前景[16]。本研究通過生物信息學(xué)及高通量測(cè)序技術(shù)，篩選了2個(gè)高質(zhì)量的表達(dá)譜數(shù)據(jù)集，初步鑒定了113個(gè)DEGs；通過DAVID數(shù)據(jù)庫對(duì)2個(gè)芯片數(shù)據(jù)集中重疊的DEGs 進(jìn)行 GO 與KEGG 富集分析，富集分析表明DEGs富集的GO條目主要有G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路、蛋白水解、細(xì)胞粘附等方面，這些基因還介導(dǎo)控制細(xì)胞分化、增殖和凋亡等過程；KEGG通路富集分析顯示DEGs主要參與胃酸分泌、精氨酸和脯氨酸代謝、蛋白質(zhì)的消化與吸收等通路，提示重疊DEGs可能通過這些生物途徑參與胃炎-胃癌“炎癌轉(zhuǎn)化”的過程。此外，為挖掘DEGs相互之間的關(guān)聯(lián)，本研究使用Cytoscape軟件對(duì)重疊DEGs進(jìn)行進(jìn)一步的分析，按照degree值進(jìn)行篩選，得到了前10個(gè)最有可能參與“炎癌轉(zhuǎn)化”進(jìn)程的Hub基因，并通過qRT-PCR和Western blot對(duì)排名前2位的Hub基因進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果提示它們的表達(dá)趨勢(shì)與在GEO數(shù)據(jù)庫中一致。

在慢性胃炎向胃癌發(fā)展的過程中，胃酸分泌在炎癥反應(yīng)和腫瘤間發(fā)揮作用[17]。泌酸功能失調(diào)會(huì)影響“炎癌轉(zhuǎn)化”的進(jìn)程，胃酸分泌減少會(huì)直接導(dǎo)致幽門螺桿菌的過度生長(zhǎng)和微生態(tài)的失衡[18]。ATP4A存在于胃粘膜頂細(xì)胞中，編碼H+/K+-ATP酶，并在胃中介導(dǎo)胃酸分泌，從而維持胃內(nèi)的酸性環(huán)境[19]。Lahner等[20]研究表明，ATP4A與萎縮性胃炎有高度相關(guān)性，且其表達(dá)水平的降低與胃癌的發(fā)生相關(guān)。Cao等[19]、Judd等[21]研究顯示，ATP4A-/-小鼠的胃部重量和厚度增加了1倍，會(huì)出現(xiàn)胃酸過多、高胃酸血癥及不完全性腸化生等，并表現(xiàn)為胃黏膜頂細(xì)胞膜的變化和胃黏膜變性，引起干細(xì)胞標(biāo)志物CD44表達(dá)上調(diào)。因此，ATP4A在維持胃部正常功能中起重要作用，其表達(dá)異?？赡芘c“炎癌轉(zhuǎn)化”進(jìn)程相關(guān)。

緊密連接蛋白(tight junction ，TJs)是正常上皮細(xì)胞與細(xì)胞黏附的重要功能組成部分，其異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致炎癥、腫瘤等的發(fā)生，在“炎癌轉(zhuǎn)化”過程中，由于細(xì)胞極性喪失，細(xì)胞間的連接頻繁中斷，TJs在這一過程中起重要作用[22-23]。Huang等[24]研究顯示，敲低CLDN1能夠抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移與侵襲，CLDN1的下調(diào)有助于延緩腫瘤的進(jìn)展。 Wang等[25]研究結(jié)果表明，CLDN1通過β-連環(huán)蛋白-T細(xì)胞因子(β-catenin-T cell factor，β-catenin-TCF)等信號(hào)通路參與腫瘤生成及發(fā)展，且CLDN4在70.6%的胃癌組織中高表達(dá)，與胃腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)；Okugawa等[26]發(fā)現(xiàn)，CLDN3在胃癌及胃黏膜腸上皮化生細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于正常胃粘膜細(xì)胞。此外，Wu等[27]發(fā)現(xiàn)，CLDN7在胃癌中過表達(dá)，能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲。因此，TJs的表達(dá)在胃癌細(xì)胞中存在異常，有可能為早期胃癌的診斷、預(yù)后等提供新的分子生物學(xué)標(biāo)志物，具有一定的臨床研究?jī)r(jià)值。

趨化因子是一種由腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的小分子分泌蛋白，和其相配對(duì)的同源受體結(jié)合可通過直接或間接的方式調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)，包括激活信號(hào)通路，直接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。其中，趨化因子CXC亞家族在胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移過程中具有促進(jìn)作用；CXCL1在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中均有表達(dá)，可參與炎癥、創(chuàng)傷愈合等過程，與胃癌的不良預(yù)后呈正相關(guān)[28]。此外，CXCL1可通過激活非受體型蛋白酪氨酸激2-信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物3(just another kinase 2- signal transducer and activator of transcription 3，JAK2-STAT3 )通路，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)和微血管密度，促進(jìn)腫瘤的血管生成，介導(dǎo)腫瘤的血行轉(zhuǎn)移節(jié)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲[29]。趨化因子不僅參與機(jī)體組織的分化、發(fā)育以及炎癥反應(yīng)，對(duì)胃癌的發(fā)生、發(fā)展也能產(chǎn)生重要影響.因此，調(diào)節(jié)趨化因子及其受體的表達(dá)可能成為未來胃癌特異性治療的一種策略，還可通過調(diào)節(jié)趨化因子水平減輕胃粘膜局部炎癥反應(yīng)，為減緩“炎癌轉(zhuǎn)化”的發(fā)生提供新的治療途徑。

綜上所述，胃部“炎癌轉(zhuǎn)化”是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)、多步驟的復(fù)雜過程。本研究通過GEO數(shù)據(jù)庫，篩選出參與“炎癌轉(zhuǎn)化”過程的關(guān)鍵基因及通路，分析它們?cè)凇把装┺D(zhuǎn)化”進(jìn)程中發(fā)揮的作用，從而為今后研發(fā)延緩、阻斷“炎癌轉(zhuǎn)化”的藥物提供新的治療靶點(diǎn)及途徑，并可為早期胃癌診斷和預(yù)防提供潛在的分子生物標(biāo)記物。