帕立骨化醇對維持性血液透析患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)和微炎癥狀態(tài)的療效

劉勇，談雅吟，童昌軍

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液凈化中心，安徽 蕪湖 241001）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT） 是由慢性腎臟 ?。╟hronic kidney disease，CKD）導(dǎo)致的全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平升高、甲狀旁腺組織繼發(fā)性增生以及腺瘤形成，是終末期腎病血液透析患者常見的并發(fā)癥［1］?；钚跃S生素D 缺乏、甲狀旁腺細(xì)胞鈣敏感受體表達(dá)減少以及骨對iPTH的抵抗是其促發(fā)因素，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、無動力性骨病、病理性骨折和血管、軟組織、心臟瓣膜鈣化，誘發(fā)心腦血管意外發(fā)生［2］。此外，患者常常存在微炎癥狀態(tài)，它與血液透析患者心腦血管疾病、營養(yǎng)不良和病死率密切相關(guān)［3］。因此，減輕微炎癥狀態(tài)和抑制SHPT有助于改善患者預(yù)后?；钚跃S生素D 是維持骨健康的重要元素，能夠促進(jìn)腸道和骨對鈣的吸收，增加腎小管對鈣的重吸收，從而維持血清鈣穩(wěn)態(tài)，抑制iPTH分泌，降低血清iPTH水平，活性維生素D受體激動劑是目前血液透析患者常用的SHPT治療藥物，多為生物制劑，包括了活性維生素D 及其類似物，與維生素D 受體有較高親和力，目前應(yīng)用于臨床的維生素D 受體激動劑主要包括非選擇性維生素D 受體激動劑和選擇性維生素D 受體激動劑兩大類，骨化三醇和帕立骨化醇均為具有活性的維生素D，二者藥理作用相似。但是與口服方式相比，使用注射方式的帕立骨化醇起效快，治療SHPT效果更好，能夠有效緩解腎性骨病，抑制甲狀旁腺增生。因此，本研究探討帕立骨化醇對本中心血液透析患者SHPT和微炎癥狀態(tài)的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年1月于我院血液透析中心常規(guī)透析合并SHPT 患者84例，所選研究對象均符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將所選研究對象分為對照組和研究組?？诜腔贾委?2例為對照組，應(yīng)用帕立骨化醇治療42例為研究組。對照組男20例，女22例，年齡35～72歲，平均（42.80±7.56）歲；透析齡12～114個月，平均（59.36±13.78）月。研究組男24例，女18例，年齡39～75歲，平均（46.24±9.65）歲；透析齡15～122 個月，平均（62.45±11.42）月。2 組患者的性別、年齡、透析齡等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）維持性血液透析患者，經(jīng)動靜脈內(nèi)瘺接受3次/周，4 h/次的高通量血液透析治療，透析器型號為Revaclear400，透析液鈣濃度1.5 mmol/L，Kt/V>1.2；（2）入組前2周內(nèi)未使用維生素D制劑或者其他能夠影響骨代謝的藥物；（3）iPTH>500 pg/ml，血鈣<2.55 mmol/L，鈣磷乘積≤65。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腦梗死、心力衰竭等嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥；（2）患有感染、惡性腫瘤、免疫性疾病；（3）曾接受過甲狀旁腺手術(shù)；（4）對研究藥物不能耐受或有過敏史。

1.3 藥物使用 對照組患者應(yīng)用骨化三醇（青島正大制藥有限公司，批號2101141）治療，用藥劑量為0.25～0.5 μg，每晚口服，并根據(jù)患者iPTH水平的變化予以調(diào)整劑量［4］。研究組使用帕立骨化醇注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號PL211106），每次劑量為5～10 μg，每周3 次，透析結(jié)束時，將藥物通過透析靜脈管路注射至患者體內(nèi)，并根據(jù)患者iPTH 水平的變化予以調(diào)整劑量［5］。均連續(xù)治療8周。

1.4 檢測指標(biāo) 用藥前和治療結(jié)束后采集患者空腹外周靜脈血，檢測血鈣、磷、iPTH 和C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，計算鈣磷乘積；應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清骨代謝指標(biāo)骨鈣素N 端中分子片段（N-MID）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）和總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（tPINP）水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2 組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后iPTH、血鈣、血磷和CRP的比較 治療前，2 組的iPTH、血鈣、血磷和CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2 組的iPTH、血磷和CRP 水平均較同組治療前降低，血鈣較同組治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組的iPTH、血磷和CRP 水平低于對照組，血鈣水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后PTH、血鈣、血磷和CRP的比較（±s）

表1 2組患者治療前后PTH、血鈣、血磷和CRP的比較（±s）

注：與同組治療前比較，1）P<0.05；與對照組比較，2）P<0.05

組別對照組研究組n 42 42治療前治療后治療前治療后iPTH（pg/ml）528.16±25.34 387.43±42.101）542.78±34.12 297.89±38.871）2）血鈣（mmol/L）1.92±0.30 2.29±0.551）1.88±0.27 2.48±0.361）2）血磷（mmol/L）2.32±0.65 1.64±0.271）2.41±0.56 1.35±0.351）2）CRP（mg/L）12.28±1.25 5.67±0.981）12.95±1.46 4.28±0.511）2）

2.2 2組患者骨代謝指標(biāo)比較 2組治療前N-MID、β-CTX和tPINP等骨代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后3 項指標(biāo)均較同組治療前顯著降低；治療后，2組3項指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2組患者治療前后N-MID、β-CTX和tPINP的比較（±s，ng/ml）

表2 2組患者治療前后N-MID、β-CTX和tPINP的比較（±s，ng/ml）

注：與同組治療前比較，1）P<0.05；與對照組比較，2）P<0.05

組別對照組研究組n 42 42治療前治療后治療前治療后N-MID 165.22±24.55 104.27±19.361）176.81±18.48 79.82±15.291）2）β-CTX 3.56±0.78 1.94±0.251）3.79±0.54 1.12±0.261）2）tPINP 326.78±34.15 179.62±22.651）358.16±29.33 108.45±24.991）2）

3 討論

甲狀旁腺激素是由84 個氨基酸殘基組成的多肽，其作用主要包括減少磷的重吸收，增加尿磷排泄；增強(qiáng)腎臟1-α 羥化酶的活力；維持血鈣水平。隨著腎小球濾過率的下降，循環(huán)中骨化三醇的水平隨之下降，而腸道對鈣磷的吸收減少，在透析以前機(jī)體通過iPTH、骨化三醇和FGF23 相互作用尚可維持血清鈣磷水平，隨著腎功能的惡化，低骨化三醇水平、低鈣血癥和高磷血癥引起iPTH分泌增加，加重SHPT，當(dāng)進(jìn)入透析階段，自身調(diào)節(jié)失衡，血液透析患者iPTH升高，可進(jìn)一步加重鈣磷代謝紊亂，出現(xiàn)骨和肌肉疼痛、肌無力及病理性骨折，嚴(yán)重者可出現(xiàn)動脈鈣化、鈣化防御、神經(jīng)肌肉障礙，最終導(dǎo)致患者死亡［6］。在血液透析階段，骨骼對iPTH產(chǎn)生抵抗，iPTH需要量比正常水平高2～3 倍，才能維持正常的骨轉(zhuǎn)換［7］。但是由于缺乏足夠的臨床研究資料，確定血液透析患者理想的iPTH目標(biāo)值還不太容易，此外，由于檢測方法不同，不同人群之間iPTH片段生物學(xué)活性存在較大差異，以及未測量iPTH片段作用的不確定性等原因，也造成理想iPTH目標(biāo)值比較困難［8］。KDOQI 指南在2003年將iPTH 目標(biāo)范圍定為150～300 pg/ml［9］，但是隨后的研究顯示，這一范圍并不能很好地預(yù)測骨病理組織學(xué)類型和骨折風(fēng)險。因此，仍建議血液透析患者控制iPTH水平在正常值上限的2～9倍為宜，在這一區(qū)間，血液透析患者全因死亡、心血管死亡風(fēng)險、血管鈣化和營養(yǎng)狀態(tài)控制水平均在相對理想范圍。iPTH 和血液透析患者的死亡風(fēng)險存在相關(guān)性，過高或過低的iPTH均使血液透析患者死亡風(fēng)險增加，活性維生素D 及其類似物通過與腸道和甲狀旁腺的維生素D 受體結(jié)合，達(dá)到升高血鈣、抑制iPTH合成和分泌的作用。研究顯示，帕立骨化醇可以有效降低血液透析患者死亡率，效果優(yōu)于骨化三醇［10］。本研究中，骨化三醇和帕立骨化醇均可以顯著降低iPTH，而后者效果更明顯。骨化三醇作用于內(nèi)在活性維生素DA2環(huán)再與VDR相結(jié)合，在體內(nèi)形成VDR-RXR二聚體，通過基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控iPTH基因轉(zhuǎn)錄翻譯全過程，從而降低iPTH在人體內(nèi)的合成分泌。與骨化三醇相比，帕立骨化醇是一個高選擇性VDRA 的活性維生素D，可以高選擇性與甲狀旁腺VDR相結(jié)合，從而發(fā)揮抑制iPTH合成與分泌的功能?？煽诜?，也可靜脈用藥，目前仍以后者為多。中國患者使用帕立骨化醇的起始劑量多介于0.06～0.08 μg/kg，考慮體重因素后單次起始劑量多為5 μg，周劑量15 μg，可根據(jù)iPTH水平進(jìn)一步調(diào)整。但是使用帕立骨化醇治療過程中也可能發(fā)生高鈣、高磷血癥，治療期間必須定期監(jiān)測鈣磷水平。

骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物是骨組織本身的代謝產(chǎn)物，分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物。前者代表了成骨細(xì)胞活動和骨形成時的代謝產(chǎn)物，后者代表破骨細(xì)胞活動和骨吸收時的代謝產(chǎn)物。骨標(biāo)志物測定有助于判斷骨轉(zhuǎn)換類型、骨丟失速率和骨折風(fēng)險評估，可以進(jìn)一步了解病情進(jìn)展、干預(yù)措施的選擇以及療效的監(jiān)測。骨形成標(biāo)志物包括骨鈣素（osteocalcin，OC）、N-MID、β-CTX 和tPINP。其中β-CTX 和tPINP 是國際骨質(zhì)疏松基金會推薦的敏感性較好的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物，N-MID能夠激發(fā)成骨細(xì)胞的生成，其水平與骨轉(zhuǎn)換率相關(guān)，骨更新率越快，骨鈣素值越高，反之降低；tPINP可直接反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的速率，可監(jiān)測成骨細(xì)胞活力和骨形成情況；β-CTX 作為骨吸收指標(biāo)，可了解骨轉(zhuǎn)換程度。血液透析患者普遍存在不同程度的骨代謝異常，iPTH 過高可刺激破骨細(xì)胞，導(dǎo)致其數(shù)量增多，活性增強(qiáng)，造成骨的高轉(zhuǎn)化性損害，最終出現(xiàn)骨髓纖維化［11］。本研究中，骨化三醇和帕立骨化醇均可以有效改善骨代謝指標(biāo)，且帕立骨化醇的效果更佳，提示使用帕立骨化醇可能更有效抑制骨質(zhì)破壞。

微炎癥狀態(tài)以激活血液透析患者外周血炎癥細(xì)胞并產(chǎn)生炎癥因子為其特征，表現(xiàn)為低強(qiáng)度、慢性進(jìn)展性和非顯性炎癥狀態(tài)，以循環(huán)中白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、CRP 等促炎細(xì)胞因子水平輕度升高為主要表現(xiàn)。透析膜生物不相容、血管通路失功和反復(fù)血管穿刺以及繼發(fā)病原學(xué)感染均會加重血液透析患者的炎癥反應(yīng)，且血液透析本身也可以引起炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄釋放進(jìn)一步加重全身炎癥反應(yīng)，是維持性血液透析患者死亡率增加的重要原因之一，其中CRP 是預(yù)測炎癥狀態(tài)的金指標(biāo)［12］，CRP 是急性時相蛋白中最重要的一種，是微炎癥狀態(tài)一項客觀敏感的指標(biāo)，通過激活補體系統(tǒng)損傷血管內(nèi)皮，并進(jìn)一步活化淋巴細(xì)胞參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)［13］，雖然IL-1、IL-6、血清淀粉樣蛋白等細(xì)胞因子也具有一定的參考價值，但是CRP 的意義更為重要，在臨床檢測上也更為方便，更能為患者接受。CRP 升高通過降低食欲、加速蛋白分解、減少蛋白合成等引起患者營養(yǎng)不良，還可以通過鐵代謝障礙、抑制骨髓造血、EPO 抵抗等引起貧血加重，甚至可以引起淀粉樣變。高iPTH與炎癥狀態(tài)相關(guān)作用影響，促進(jìn)血管硬化，誘發(fā)心腦血管事件發(fā)生［14］。帕立骨化醇除具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝紊亂，也具有抑制RAS 系統(tǒng)和炎癥因子的作用，動物實驗中發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇可以降低糖尿病腎病大鼠血清CRP 水平，具有抑制炎癥的作用［15］。本研究中應(yīng)用帕立骨化醇治療能更有效降低血液透析患者CRP 水平，抑制炎癥狀態(tài)，可能與其減少活性氧生成，進(jìn)而減少炎癥因子和炎性介質(zhì)產(chǎn)生釋放相關(guān)，由于微炎癥狀態(tài)的發(fā)生是由多種因素共同參與，仍待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，應(yīng)用帕立骨化醇能夠有效降低SHPT 血液透析患者iPTH 水平，抑制CRP 表達(dá)，改善骨代謝產(chǎn)物，療效相比骨化三醇可能更加有效，值得推廣應(yīng)用。