脂溶性維生素在兒童肺炎支原體肺炎中的作用

傅啟蒙，張瑛

（1. 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)2019級(jí)碩士研究生，山西 長(zhǎng)治 046000；2. 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院兒科）

近年來(lái)，肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）在人群中的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，據(jù)相關(guān)報(bào)道，MPP 占5歲以上小兒社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）病例的40%左右［1］。這除了與該病疾病譜的不斷演變以及耐藥率的不斷增加密切相關(guān)之外，與公眾對(duì)MPP 的認(rèn)識(shí)逐漸加深以及醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的日益進(jìn)步也有一定的關(guān)聯(lián)。在嬰幼兒及學(xué)齡前兒童肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染病例數(shù)不斷升高［2］，重癥肺炎支原體肺炎（severe MPP，SMPP）及難治性肺炎支原體肺炎（refractory MPP，RMPP）的報(bào)道日漸增多的現(xiàn)狀下，如何對(duì)患兒進(jìn)行及時(shí)合理有效的治療、阻止疾病的進(jìn)展以及避免發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥成為廣大醫(yī)務(wù)工作者新的探索目標(biāo)。目前，MP的流行病學(xué)特點(diǎn)、致病機(jī)制、特異的診斷和治療等方面的許多問(wèn)題尚不完全明確。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素為臨床上治療兒童MP感染的首選抗生素［3］。目前關(guān)于脂溶性維生素（fat-soluble vitamins，F(xiàn)V）配伍抗生素在臨床上應(yīng)用較少，為改善患兒臨床預(yù)后，指導(dǎo)臨床用藥，現(xiàn)就目前國(guó)內(nèi)外以阿奇霉素聯(lián)合單一或混合FV 方案治療MP 感染的研究進(jìn)展做一綜述。

1 MP概述

1.1 MP 的流行病學(xué) MP 的傳播途徑以呼吸道飛沫傳播為主，人類(lèi)對(duì)MP有普遍易感性，可引起上呼吸道或下呼吸道感染，據(jù)國(guó)外研究統(tǒng)計(jì)，呼吸道感染患兒中MP 感染率為10%～40%［4］，其他病原體包括肺炎鏈球菌、呼吸道合胞病毒等各種細(xì)菌及病毒。其中導(dǎo)致學(xué)齡期和學(xué)齡前期小兒罹患CAP的常見(jiàn)病原體即為MP，可能引起兒童出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，且國(guó)外有研究表明，每3～7年在人群中就可能出現(xiàn)一次規(guī)模較大的感染流行［5］。王艷蕊等［6］在一項(xiàng)針對(duì)國(guó)內(nèi)410例MPP 患兒的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，MPP 發(fā)病具有一定的季節(jié)性及性別差異，即冬季感染率最高，且女童對(duì)MP的易感性高于男童，這與國(guó)內(nèi)許沙沙等［7］研究結(jié)論一致。Jacobs等［8］研究發(fā)現(xiàn)，德國(guó)2003至2012年間由MP 引起的CAP 的陽(yáng)性病例數(shù)量在夏季呈下降趨勢(shì)，在秋冬季呈上升趨勢(shì)。然而，據(jù)王宇清等［9］關(guān)于蘇州地區(qū)MP 感染的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，MP的發(fā)病高峰卻以夏秋季為主，這與上述研究結(jié)論存在分歧，但MP 感染人群也是以＞5歲組及女性患兒占比高。此外，Wang 等［10］研究表明，引起兒童節(jié)段性/大葉性肺炎最常見(jiàn)的病原體也是MP，且MP 陽(yáng)性率與病程和年齡成正比。因此，仍然需要進(jìn)行多次大樣本的相關(guān)研究，才能更加深入地了解MP的流行病學(xué)情況。

1.2 MPP 的病原學(xué) MP 屬于柔膜體綱，是一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，不具有細(xì)胞壁的原核微生物，它可單獨(dú)存活且具備自我復(fù)制的功能。其革蘭氏染色呈陰性，體積比細(xì)菌小，但又比病毒大，形態(tài)可表現(xiàn)為球形、絲狀以及桿狀等［11］。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用靶點(diǎn)是細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白，但因MP 無(wú)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，故其對(duì)MPP的治療存在局限性［12］。而大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素作用在細(xì)胞內(nèi)，主要是干擾核糖體組裝，因其結(jié)合細(xì)菌核糖體50S 亞基，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA 位移，進(jìn)而影響到病原體蛋白質(zhì)的合成，故其在治療MPP 上具有一定的理論依據(jù)及優(yōu)勢(shì)［13］。然而，隨著近年來(lái)大量抗生素的廣泛使用，MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥率呈逐年升高趨勢(shì)，給廣大兒科醫(yī)生治療兒童MPP增加了新的難度。

1.3 MPP的發(fā)病機(jī)制 研究表明，MPP的發(fā)病因素主要包括MP 的黏附、MP 直接侵入、MP 造成細(xì)胞損傷以及對(duì)機(jī)體影響最大的異常免疫炎癥反應(yīng)［14］。MP 引起細(xì)胞損傷主要是通過(guò)固著微小器與體內(nèi)細(xì)胞表面受體相結(jié)合進(jìn)行細(xì)胞黏附，進(jìn)而產(chǎn)生過(guò)氧化或超氧化自由基，與機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性毒性氧分子共同作用，造成氧化應(yīng)激，與此同時(shí)，MP產(chǎn)生的氧化陰離子可使得宿主產(chǎn)生過(guò)氧化酶受到抑制，再次加深氧化應(yīng)激的程度［15］。故通常認(rèn)為MP是通過(guò)其對(duì)氣道上皮的細(xì)胞黏附作用而在呼吸道致?。?6］。免疫功能紊亂在MPP發(fā)病過(guò)程中占據(jù)重要地位，王宇清等［9］研究還顯示，MP感染后的異常免疫反應(yīng)可能與細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ以及IL-1β參與有關(guān)，這說(shuō)明免疫損傷在MP發(fā)病中扮演著重要角色。就目前而言，MPP 的具體發(fā)病機(jī)制雖不完全清楚，但毋庸置疑，免疫發(fā)病機(jī)制在MPP發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

2 FV與MP感染

2.1 維生素A（vitamin A，VA） VA是一種脂溶性類(lèi)胡蘿卜素，通過(guò)與細(xì)胞膜相互作用影響多種生物系統(tǒng)［17］，其對(duì)正常上皮的分化過(guò)程也起著調(diào)控作用。VA 可使細(xì)胞活性提高，增強(qiáng)機(jī)體免疫，提高呼吸道氧化作用，避免黏膜屏障受損，在哺乳動(dòng)物呼吸道中，生理劑量的VA可促進(jìn)有大量產(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞和纖毛細(xì)胞的柱狀上皮的維持［18］，使得呼吸道黏膜上皮功能維持正常。此外，VA 還能進(jìn)一步發(fā)揮Th2 型細(xì)胞因子的保護(hù)作用和抗感染功能，故就理論而言，在MPP 的基礎(chǔ)治療上加用VA免疫調(diào)節(jié)，可能會(huì)增加療效，縮短病程。Tvedton等［19］在一項(xiàng)剝奪VA對(duì)大鼠的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，在缺乏VA 飲食的動(dòng)物中，MP 感染的發(fā)生率以及肉眼和組織病理學(xué)可檢測(cè)到的損害程度都增加了。辛麗紅等［20］通過(guò)納入600例急性呼吸道感染患兒進(jìn)行VA 水平與MP 感染的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示MP 感染的患兒VA 缺乏很常見(jiàn)，且亞臨床VA 缺乏在1歲以下嬰幼兒中表現(xiàn)突出，雖然該研究顯示MP 感染在3～6歲小兒多見(jiàn)，其可能與該年齡段兒童免疫系統(tǒng)較為成熟，更容易產(chǎn)生免疫應(yīng)答有關(guān)，但與MP感染關(guān)系最為密切卻是亞臨床VA 缺乏，故該研究指出予以補(bǔ)充VA作為一種輔助治療MPP 的方法可能有效。此外，張海美等［21］研究證實(shí)，反復(fù)呼吸道感染兒童的VA 水平普遍明顯低于健康的兒童，這可能與VA缺乏或明顯不足進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低有關(guān)。胡志紅［22］以300例MPP患兒作為研究對(duì)象，在常規(guī)方法治療基礎(chǔ)上采用VA 輔助治療方案可提高M(jìn)PP 患兒的治療總有效率，明顯縮短癥狀體征消失的時(shí)間和住院時(shí)間，效果優(yōu)于單純常規(guī)方法治療。Li等［23］在對(duì)181例入組的MPP患兒回顧性分析的研究中發(fā)現(xiàn)，RMPP 患兒血清VA 水平明顯低于普通MPP患兒，血清VA水平不足與RMPP發(fā)病率獨(dú)立相關(guān)，充足的血清VA則是RMPP的獨(dú)立保護(hù)因素。Xing 等［24］在用二分類(lèi)Logistic 回歸分析維生素A、D、E 水平與SMPP 的相關(guān)性研究中顯示，合理適當(dāng)補(bǔ)充VA可能降低兒童SMPP 的發(fā)生率，縮短病程，特別提出的是，低齡的兒童更可能出現(xiàn)VA 的缺乏。李賀等［25］對(duì)155例CAP 患兒進(jìn)行VA 水平測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VA 水平的高低與兒童CAP 嚴(yán)重程度相關(guān)，MP 感染會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致CAP患兒血清VA水平下降，進(jìn)而引起患兒免疫系統(tǒng)受影響。另有研究表明，補(bǔ)充VA不僅能有效縮短兒童肺炎的治療療程，而且可以預(yù)防肺炎的再發(fā)［26］，因此，注意監(jiān)測(cè)和合理補(bǔ)充MPP患兒的VA是非常重要的，一定程度上可促進(jìn)疾病的恢復(fù)。

2.2 維生素D（vitamin D，VD） VD 也是FV 之一，25-羥維生素D3（25-（OH）D3）是VD 在循環(huán)中的主要形式，其不僅參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷吸收和骨代謝，還與多種呼吸道感染性疾病相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)呼吸道感染患兒可通過(guò)有效補(bǔ)充VD從而降低呼吸道感染發(fā)生率，而VD不足或缺乏可顯著增加呼吸道感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［27］。王字舉等［28］在對(duì)MPP患兒血清25-（OH）D3水平測(cè)定研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組總體25-（OH）D3缺乏率較對(duì)照組明顯升高，且重癥組顯著高于輕癥組，提示血清25-（OH）D3水平可能與MPP 患兒病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，且VD缺乏可能是發(fā)生MP感染的危險(xiǎn)因素。此外，有研究顯示，VD 在降低MP 感染的小鼠肺部炎性反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用，其發(fā)生機(jī)制可能與降低ICAM-1、IL-4 等表達(dá)有關(guān)［29］。VD也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可參與機(jī)體的多種生理反應(yīng)，包括免疫調(diào)節(jié)、修復(fù)及防御等，還可通過(guò)提高血清T 淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白水平，進(jìn)而使得機(jī)體免疫能力加強(qiáng)［30］。Meng［31］等研究也證實(shí)，血清VA、25（OH）D 水平與MPP 疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，即VA、25（OH）D 水平低可能提示MPP病情相對(duì)較重。葉明儀等［32］對(duì)觀察組患兒在應(yīng)用阿奇霉素治療的同時(shí)給予VD補(bǔ)充治療，結(jié)果表明，觀察組臨床療效顯著優(yōu)于單用阿奇霉素的對(duì)照組，這與近期章淑敏等［33］的研究結(jié)論相一致，進(jìn)一步證實(shí)了VD 聯(lián)合阿奇霉素治療MPP 具有安全性和免疫調(diào)節(jié)及降低炎癥反應(yīng)的作用，可有效改善MPP 患兒的臨床癥狀，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，值得臨床治療中推廣應(yīng)用。然而，穆世茵等［34］對(duì)VD 輔助治療兒童肺炎的Meta分析表明，VD輔助治療兒童肺炎無(wú)明顯效果，其在疾病恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間及退熱時(shí)間也并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，但由于該文獻(xiàn)納入的研究數(shù)量有限，且與前述研究者研究結(jié)論相悖，故未來(lái)亟需進(jìn)一步開(kāi)展更大樣本的臨床研究來(lái)論證輔以VD治療兒童肺炎的真實(shí)價(jià)值。

2.3 維生素E（vitamin E，VE） VE 在體內(nèi)作為一種高效的脂質(zhì)抗氧化劑和自由基清除劑發(fā)揮作用［35］，還可通過(guò)影響GSH-Px 活性調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使氧自由基的生成與清除維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡［36］，抑制自由基引發(fā)的組織細(xì)胞凋亡。Almagor等［37］通過(guò)在培養(yǎng)細(xì)胞的培養(yǎng)基中添加維生素來(lái)增加細(xì)胞內(nèi)VE 的含量，從而開(kāi)展針對(duì)GSH 氧化還原循環(huán)和VE 在MP 感染細(xì)胞中的作用的研究。該研究表明，細(xì)胞內(nèi)VE 水平的升高與MP 對(duì)宿主細(xì)胞的氧化損傷程度降低有關(guān)，且VE作為一種抗氧化劑，若在宿主被MP感染之前得到補(bǔ)充，可能對(duì)這種病原體產(chǎn)生抗氧化保護(hù)作用。在體內(nèi)，GSH氧化還原循環(huán)和VE 可能同樣在限制MP 對(duì)宿主細(xì)胞的直接損傷方面發(fā)揮著重要作用。在MP感染的體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞中可檢測(cè)到氧化損傷，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)H2O2和O2?水平的增加，而對(duì)VE 進(jìn)行適當(dāng)補(bǔ)充可以限制這種損傷。何建芳等［38］在對(duì)VE與CAP 的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，不同年齡段對(duì)照組VE 水平均明顯高于CAP 組，這也提示當(dāng)體內(nèi)VE缺乏時(shí)，免疫功能會(huì)受到一定影響，從而使得呼吸道感染更加常見(jiàn)，加劇患者機(jī)體功能受損，而維持較高水平的血清VE 濃度可能會(huì)有效地預(yù)防CAP。國(guó)外學(xué)者研究證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)VE水平的升高與MP 對(duì)宿主細(xì)胞的氧化損傷程度降低有關(guān)。VE對(duì)MP 感染細(xì)胞的保護(hù)作用反映了其清除H2O2和/或O2的能力［39］。桂靜［40］在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，MP 感染可導(dǎo)致血清VA、VD 及VE 水平降低，有肺外表現(xiàn)的患兒則更為明顯，進(jìn)而影響MPP 患兒的免疫功能，故適當(dāng)補(bǔ)充VE 在治療MPP肺炎患兒中可能具有一定臨床意義。

2.4 維生素K（vitamin K，VK） VK 廣泛存在于自然界，由苜蓿所得者為VK1（甲萘醌），現(xiàn)能人工合成，VK2 是人體消化道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，二者皆為脂溶性。亞硫酸氫鈉甲萘醌稱(chēng)維生素K3（VK3），呈水溶性，是由人工合成的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的萘醌類(lèi)物質(zhì)。VK1 發(fā)揮作用迅速，維持時(shí)間較長(zhǎng)，副作用少，而VK3 發(fā)揮作用相對(duì)較慢，大劑量還可引起蛋白尿［41］。VK 可以清除氧自由基，使小血管擴(kuò)張，促進(jìn)肺部血液循環(huán)，還可興奮呼吸中樞抑制氣管平滑肌痙攣，促進(jìn)炎癥吸收。楊艷明等［42］應(yīng)用VK1 佐治MPP，發(fā)現(xiàn)該方案可有效緩解支氣管痙攣，改善肺功能，擴(kuò)張周?chē)?dòng)脈和小靜脈，降低肺微循環(huán)的阻力，解除微循環(huán)系統(tǒng)障礙，從而發(fā)揮解痙止咳功能，癥狀體征好轉(zhuǎn)。VK3 可能有直接解除支氣管平滑肌痙攣的效能，能抑制乙酰膽堿、組織胺和腎上腺素對(duì)平滑肌產(chǎn)生興奮作用，其還具有抑制病原增殖作用，使局部炎癥好轉(zhuǎn)，支氣管充血，水腫減輕及分泌物減少［43］。唐信剛等［44］用VK3 輔助治療40例小兒喘憋性肺炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VK3 組不僅在迅速止喘方面效果非常理想，而且在哮鳴音及啰音消失日數(shù)方面也明顯優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)VK3 在治療小兒喘憋性肺炎中取得滿意效果。研究表明VK可強(qiáng)化抗生素功能，顯著縮短療程［41］，故在治療MPP時(shí)可考慮適當(dāng)加用VK。

3 FV聯(lián)合阿奇霉素治療

MP 感染人體后，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生特異性抗體如IgM、IgG 等，由于MP 抗原與人體重要器官和平滑肌組織存在部分共同抗原，感染后可產(chǎn)生相應(yīng)組織的自身抗體，形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而損傷多個(gè)器官系統(tǒng)，這為免疫抑制治療MP感染提供了依據(jù)［45］。兒童被MP 感染后會(huì)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)，使得肺部通氣功能下降，免疫功能紊亂，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)［46］，故治療MPP的重心即為有效減輕氣道高反應(yīng)，強(qiáng)化機(jī)體免疫力。阿奇霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素之一，被廣泛應(yīng)用在呼吸道感染性疾病中，具有顯著的治療效果，還兼?zhèn)錂C(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能。研究表明，F(xiàn)V在維持機(jī)體正常代謝的同時(shí)也擁有增強(qiáng)機(jī)體免疫能力與抗炎的功效［47］。肖雷［48］在2014 至2016年間選取124例MPP 患兒進(jìn)行一項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)V聯(lián)合阿奇霉素治療的患兒相比于單獨(dú)予常規(guī)抗生素治療的患兒血清中部分細(xì)胞因子（如ICAM-1、IL-5 等）的含量測(cè)定均顯著降低，而抗氧化酶（如CAT、SOD、GSH-Px等）的含量均顯著升高，肺功能參數(shù)也顯著高于對(duì)照組。同樣，王榮良［49］對(duì)108例MPP 患兒進(jìn)行類(lèi)似研究，結(jié)果顯示，阿奇霉素聯(lián)合FV治療的患兒臨床癥狀諸如咳嗽、喘憋等，體征如肺部啰音消失，體溫恢復(fù)正常及住院時(shí)間等均短于基礎(chǔ)治療組。研究結(jié)果表明FV聯(lián)合阿奇霉素治療可明顯改善患兒癥狀體征［50］，其發(fā)揮作用在于影響血清免疫因子及趨化因子，增強(qiáng)患兒的體液免疫功能，有效清除MP感染患兒的血清炎性因子，減緩炎癥反應(yīng)，對(duì)于小兒MP急性感染能夠在抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)改善肺功能，還能降低不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床療效顯著［51］。最新國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)指出，目前我國(guó)兒童中VA 及VD 缺乏問(wèn)題仍普遍存在，VA 缺乏會(huì)降低5歲以下兒童抵抗感染性疾病的能力，對(duì)于反復(fù)呼吸道感染的患兒，VD 能有效提高患兒免疫功能，減少呼吸道感染的發(fā)生頻率，促進(jìn)臨床癥狀的恢復(fù)［52］。此外，保證VA、VD的充足在兒童早期發(fā)展及疾病的防治方面十分重要，而VA 和VD 同為FV，在受體層面也存在著密切的聯(lián)系，這可能給FV配伍阿奇霉素治療MPP提供了一個(gè)新的突破口。

4 小結(jié)

近年來(lái)，MPP 發(fā)病率在不同國(guó)家不同地區(qū)都呈上升趨勢(shì)，RMPP及SMPP病例逐漸增多，嚴(yán)重威脅到全球兒童的健康，隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥菌株的出現(xiàn)與流行，針對(duì)MPP 的有效治療再次成為廣大兒科醫(yī)生不斷探索的熱點(diǎn)，目前大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素配伍FV治療MPP尚缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，需要未來(lái)的更大樣本更高質(zhì)量的研究來(lái)驗(yàn)證FV在MPP治療中是否具有臨床價(jià)值。