芪芍益腎平肝方聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病肝腎陰虛證患者的臨床研究

關(guān)貞軍　邢若威　李祥

〔摘要〕 目的 探討芪芍益腎平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療，對(duì)帕金森病肝腎陰虛證患者帕金森病評(píng)估量表（unified parkinson's disease rating scale， UPDRS）評(píng)分及平衡能力的影響。方法 選擇保定市第二醫(yī)院2020年5月至2021年10月收治的84例帕金森病肝腎陰虛證住院患者，經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，每組42例。對(duì)照組口服左旋多巴片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用芪芍益腎平肝方，兩組均連續(xù)治療12周。比較兩組臨床療效及治療前后平衡能力、UPDRS和非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷（non-motor symptoms questionnaire， NMSQ）評(píng)分，血清白細(xì)胞介素-6（interleukin 6， IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin 1β， IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α， TNF-α）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor， NGF）水平及不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組治療總有效率為92.86%，對(duì)照組治療總有效率為76.19%，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組UPDRS-Ⅰ評(píng)分、UPDRS-Ⅱ評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組Breg平衡量表評(píng)分明顯高于對(duì)照組，NMSQ評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后。觀察組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組血清BDNF、NGF水平均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 芪芍益腎平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病的臨床療效顯著，能提高患者的平衡能力，改善非運(yùn)動(dòng)癥狀，緩解炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腦神經(jīng)營養(yǎng)因子。

〔關(guān)鍵詞〕 帕金森病;芪芍益腎平肝方;左旋多巴;肝腎陰虛;帕金森病評(píng)估量表;平衡能力

〔中圖分類號(hào)〕R277.7? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.026

Clinical study of Qishao Yishen Pinggan Decoction combined with levodopa in the treatment of patients with liver-kidney Yin deficiency syndrome of Parkinson's disease

GUAN Zhenjun XING Ruowei LI Xiang

（1. The First Department of Neurology， Baoding Second Hospital， Baoding， Hebei 071000， China;

2. Department of Neurology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding， Hebei 071000， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the effect of Qishao Yishen Pinggan Decoction combined with levodopa on score of unified Parkinson’s disease rating scale （UPDRS） and balance ability in patients with liver-kidney Yin deficiency syndrome of Parkinson's disease. Methods A total of 84 inpatients with liver-kidney Yin deficiency syndrome of Parkinson's disease admitted to Baoding Second Hospital were enrolled from May 2020 to October 2021. According to random number table method， they were divided into observation group （n=42） and control group （n=42）. The control group was treated with levodopa， while observation group was additionally treated with Qishao Yishen Pinggan Decoction. Both groups were continuously treated for 12 weeks. The clinical curative effect and balance ability， scores of UPDRS and non-motor symptoms questionnaire （NMSQ）， levels of serum interleukin-6 （IL-6）， interleukin-1β （IL-1β）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and nerve growth factor （NGF）， and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results The total effective rate was 92.86% in the observation group and 76.19% in the control group， observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， scores of UPDRS-I， UPDRS-II and UPDRS-III in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， score of Berg in observation group was higher than that in control group， and NMSQ score was lower than that in control group （P<0.05）. After treatment， levels of serum IL-6， IL-1β and TNF-α in observation group were lower than those in control group （P<0.05）; levels of serum BDNF and NGF were higher than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The clinical curative effect of Qishao Yishen Pinggan Decoction combined with levodopa is significant on Parkinson's disease， which can improve balance ability and non-motor symptoms， relieve inflammatory response and regulate brain neurotrophic factor.

〔Keywords〕 Parkinson's disease; Qishao Yishen Pinggan Decoction; levodopa; liver-kidney Yin deficiency; unified Parkinson's disease rating scale; balance ability

帕金森病是多發(fā)于老年群體的神經(jīng)變性病，臨床以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙及肌強(qiáng)直等癥狀為主[1]。帕金森病具有起病緩慢、致殘率高等特點(diǎn)，其確切發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，臨床尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多采用藥物控制病情進(jìn)展[2-3]。西醫(yī)臨床通常采用多巴類藥物治療帕金森病，左旋多巴為多巴胺前體物質(zhì)，能緩解臨床癥狀，但整體療效未能到達(dá)預(yù)期[4]。近年來，中醫(yī)療法逐漸應(yīng)用于帕金森病治療中，中醫(yī)藥治療帕金森病具有獨(dú)特優(yōu)勢，不良反應(yīng)少，尚可改善非器質(zhì)性病變[5-6]。中醫(yī)學(xué)將帕金森病歸于“顫證”“振栗”等范疇，認(rèn)為病位在腦，且與肝腎密切相關(guān)，治療應(yīng)遵循補(bǔ)益肝腎的原則[7]。基于此，本研究探討芪芍益腎平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療對(duì)帕金森病肝腎陰虛證患者帕金森病評(píng)估量表（unified parkinson's disease rating scale， UPDRS）[8]評(píng)分及平衡能力的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇保定市第二醫(yī)院2020年5月至2021年10月84例帕金森病住院患者。經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，每組42例。觀察組：男性25例，女性17例;年齡48～76（63.28±6.12）歲;病程1～7（3.14±0.81）年;體質(zhì)量指數(shù)19.24～25.69（23.09±1.21）;Hoehn-Yahr分級(jí)[9]：Ⅰ級(jí)10例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)14例。對(duì)照組：男性22例，女性20例;年齡45～74（62.41±5.73）歲;病程1～5（2.92±0.75）年;體質(zhì)量指數(shù)19.63～25.88（22.87±1.03）;Hoehn-Yahr分級(jí)[9]：Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)13例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)保定市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：HX2020002），患者簽署知情同意書。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[10]，診斷為帕金森病。

1.2.2? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)? 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[11]，辨證為肝腎陰虛證：四肢震顫，日久不愈，頭暈?zāi)垦＃屑睆?qiáng)直;肢體麻木，腰膝酸軟，大便秘結(jié)，舌紅苔少，脈弦細(xì)。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）Hoehn-Yahr分級(jí)[9]為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。（3）患者簽署知情同意書。（4）近期未接受相關(guān)治療。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并癲癇病史者。（2）對(duì)本研究藥物過敏者。（3）長期服用抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥物者。（4）認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p傷者。（5）腦外傷、顱內(nèi)炎癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的繼發(fā)性帕金森病者。（6）腎、肺、心等嚴(yán)重功能障礙者。（7）臨床資料不全者。

1.5? 方法

兩組均接受非藥物治療，包括改變生活方式、合理運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及飲食等。對(duì)照組口服左旋多巴片（上海福達(dá)制藥有限公司，批號(hào)：190217），125 mg/次，3次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上加用芪芍益腎平肝方：生龍骨30 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸15 g，天麻、黃芪、生地黃、川芎、威靈仙、白芍、肉蓯蓉各10 g，防風(fēng)6 g，全蝎3 g。上述藥物均為同一批次，均由保定市第二醫(yī)院藥房提供并代煎。1劑/d，水煎2次，取汁300 mL，早晚溫服。兩組均連續(xù)治療12周。

1.6? 觀察指標(biāo)

1.6.1? 臨床療效? 采用尼莫地平法[12]：療效指數(shù)=[（治療前UPDRS總分-治療后UPDRS總分）/治療前UPDRS總分]×100%。（1）顯效：療效指數(shù)≥50%，但<100%。（2）有效：療效指數(shù)≥20%，但<50%。（3）無效：療效指數(shù)<20%。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6.2? UPDRS[8]評(píng)分? 在治療前后計(jì)算兩組UPDRS評(píng)分。UPDRS又分為UPDRS-Ⅰ（行為、精神及情緒，總分0～16分）、UPDRS-Ⅱ（日常生活活動(dòng)，總分0～52分）、UPDRS-Ⅲ（運(yùn)動(dòng)檢查，總分0～56分）3個(gè)分量表，各量表得分越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.6.3? 平衡能力? 在治療前后采用Breg平衡量表（Berg balance scale， BBS）[13]評(píng)估兩組平衡能力。BBS由坐、站立下的動(dòng)靜態(tài)平衡等14個(gè)項(xiàng)目組成，每個(gè)項(xiàng)目0～4分，得分越高，平衡能力越強(qiáng)。

1.6.4? 非運(yùn)動(dòng)癥狀? 在治療前后采用非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷（non-motor symptoms questionnaire， NMSQ）[14]評(píng)估兩組非運(yùn)動(dòng)癥狀。NMSQ由自主神經(jīng)、睡眠、性欲等30個(gè)問題組成，答案包括是或否，總分0～30，得分越低，非運(yùn)動(dòng)癥狀越輕。

1.6.5? 炎癥因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子水平? 在治療前后，于清晨采集兩組空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液，使用ELISA法檢測白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin 1β， IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α， TNF-α）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor， NGF）。

1.6.6? 不良反應(yīng)? 統(tǒng)計(jì)治療期間消化道反應(yīng)、失眠、皮疹及惡心等發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=（消化道反應(yīng)例數(shù)+失眠例數(shù)+皮疹例數(shù)+惡心例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。計(jì)量資料以“x±s”表示，兩組獨(dú)立、正態(tài)、方差齊資料組間比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以“例（%）”表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率為92.86%，明顯高于對(duì)照組的76.19%（P<0.05）。詳見表1。

2.2? 兩組患者治療前后UPDRS評(píng)分比較

兩組治療前，UPDRS-Ⅰ評(píng)分、UPDRS-Ⅱ評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組UPDRS-Ⅰ評(píng)分、UPDRS-Ⅱ評(píng)分、UPDRS-Ⅲ評(píng)分均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。詳見表2。

2.3? 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

兩組治療前，血清IL-6、IL-1β、TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組血清IL-6、IL-1β、TNF-α均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。詳見表3。

2.4? 兩組患者治療前后BBS、NMSQ評(píng)分比較

兩組治療前，BBS、NMSQ評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組BBS評(píng)分均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組NMSQ評(píng)分均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。詳見表4。

2.5? 兩組患者治療前后神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較

兩組治療前，血清BDNF、NGF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組血清BDNF、NGF均明顯高于治療前，且觀察組均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。詳見表5。

2.6? 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組治療過程中，2例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，1例出現(xiàn)失眠，1例出現(xiàn)惡心;對(duì)照組治療過程中，2例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，1例出現(xiàn)失眠，1例出現(xiàn)皮疹。兩組均未作特殊處理，自行緩解。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表6。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，帕金森病患病人數(shù)不斷增加，其發(fā)病率已成為僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[15]?，F(xiàn)階段尚未有根治帕金森病的治療方法，臨床僅能通過控制疾病進(jìn)程、緩解臨床癥狀，改善患者生活品質(zhì)[16]。臨床主要使用左旋多巴這類抗帕金森病藥進(jìn)行治療，左旋多巴可以通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞，從而提高多巴胺含量，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，最終達(dá)到治療目的[17]。但有研究認(rèn)為左旋多巴對(duì)部分患者的治療效果較為普通[18]。中醫(yī)理論認(rèn)為帕金森病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，肝腎虧損為本，瘀血為病理產(chǎn)物，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，筋脈失養(yǎng)為主要病理變化[19]。因此，中醫(yī)治療應(yīng)從平肝息風(fēng)、活血通絡(luò)、補(bǔ)肝益腎等方面著手。

本研究采用芪芍益腎平肝方治療帕金森病，方中生龍骨重鎮(zhèn)安神、平肝潛陽，熟地黃滋腎養(yǎng)肝、益精填髓，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，天麻平肝潛陽、息風(fēng)止痙，黃芪補(bǔ)氣固表、升陽補(bǔ)氣，生地黃補(bǔ)血生津，川芎祛瘀止痛、活血行氣，威靈仙祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，白芍平抑肝陽，肉蓯蓉溫腎補(bǔ)精，防風(fēng)勝濕止痛、祛風(fēng)解表，全蝎通絡(luò)止痛、息風(fēng)鎮(zhèn)痙。諸藥合用，全方有活血通絡(luò)、平肝息風(fēng)、補(bǔ)肝益腎的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[20-22]，熟地黃可增加腦內(nèi)多巴胺含量，改善運(yùn)動(dòng)功能;當(dāng)歸能促進(jìn)Bcl-2基因表達(dá)，避免神經(jīng)元凋亡，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能;天麻能有效保護(hù)腦血管，減少腦神經(jīng)元損傷;白芍提取物可以保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，緩解帕金森病患者臨床癥狀;肉蓯蓉能提高紋狀體多巴胺的含量，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組治療總有效率、BBS評(píng)分高于對(duì)照組，UPDRS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05），提示芪芍益腎平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病的臨床療效顯著，能改善患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高平衡能力。

有報(bào)道顯示，炎癥反應(yīng)與帕金森病的發(fā)生及發(fā)展緊密相關(guān)[23]。IL-6、IL-1β、TNF-α均為促炎因子，可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，損傷多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞，同時(shí)與多巴胺能神經(jīng)元受體結(jié)合，加重病情[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清IL-6、IL-1β、TNF-α低于對(duì)照組（P<0.05），說明芪芍益腎平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療能緩解帕金森病患者機(jī)體炎癥反應(yīng)。推測原因?yàn)椋阂婺I平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療能抑制腦細(xì)胞凋亡，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能，消除炎癥因子，發(fā)揮抗炎作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)退行性病變的發(fā)生密切相關(guān)，可通過結(jié)合對(duì)應(yīng)酪氨酸激酶受體，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育[25]。BDNF、NGF均為腦神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF含量降低可能引起認(rèn)知功能損傷;NGF能促進(jìn)神經(jīng)元生長發(fā)育，其含量降低表明腦神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[26]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清BDNF、NGF高于對(duì)照組（P<0.05），表明芪芍益腎平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療能調(diào)節(jié)帕金森患者腦神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，促進(jìn)損傷神經(jīng)功能恢復(fù)。分析原因?yàn)椋很紊忠婺I平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療能激活多巴胺受體及紋狀體，抑制黑質(zhì)細(xì)胞凋亡，抑制腦神經(jīng)元損傷加重，從而提高BDNF、NGF水平。

綜上所述，在帕金森病的治療中，芪芍益腎平肝方與左旋多巴聯(lián)合治療的臨床療效顯著，能提高患者的平衡能力，改善非運(yùn)動(dòng)癥狀，緩解炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腦神經(jīng)營養(yǎng)因子。

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（本文編輯? 黎志清）