張國梁教授運用疏肝健脾泄?jié)岱ㄖ委?藥物性肝損傷臨證經(jīng)驗

李曉晴 張國梁

【摘 要】 藥物性肝損傷是近年來危害肝臟代謝功能的又一類重大疾病。因其發(fā)病無特異性，往往容易被忽視，致使疾病遷延日久導(dǎo)致不可逆的損傷。藥物性肝損傷會隨著病情進(jìn)展可逐漸演變成肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌。中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷具有多靶點、多途徑的特點，并且能夠針對不同患者體質(zhì)采取個體化治療方案。張國梁教授在多年臨床工作中總結(jié)出防治DILI首要重診斷，將中醫(yī)舌診與辨證緊密相結(jié)合，配合中醫(yī)特色外治法，運用疏肝健脾泄?jié)岱ㄖ委熌軌蛴行Ь徑馑幬镄愿螕p傷的進(jìn)展，減輕肝臟代謝負(fù)擔(dān)。張國梁教授認(rèn)為本病主要因藥物蓄積的毒素?fù)p傷了肝，因此在治療以恢復(fù)肝臟生理功能為己任，其治療經(jīng)驗值得臨床借鑒。

【關(guān)鍵詞】 藥物性肝損傷;肝脾同治;辨證論治;經(jīng)驗總結(jié)

【中圖分類號】R249.2/.7?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2022）06-0103-04

Professor ZHANG Guoliang s Clinical Experience in the Treatment of DrugInduced Liver Injury by Soothing

the Liver， Invigorating the Spleen and Removing Turbidity

LI Xiaoqing1 ZHANG Guoliang2△

1.Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230038，China;

2.The First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230038，China

Abstract：Drug-induced liver injury （DLI） is one of the most important diseases affecting liver metabolism in recent years. Because its pathogenesis has no specificity， it is often easy to be ignored， which leads to prolonged disease and irreversible damage. Drug-induced liver injury can gradually evolve into liver fibrosis， cirrhosis， and even liver cancer as the disease progresses. The treatment of drug-induced liver injury by traditional Chinese medicine has the characteristics of multi-target and multi-way， and can adopt individualized treatment plan according to different patients ?physique. In his years of clinical work， Professor ZHANG Guo-liang concluded that the primary diagnosis for the prevention and treatment of DILI is to closely combine TCM tongue diagnosis with syndrome differentiation and external treatment with TCM characteristics， which can effectively alleviate the progress of drug-induced liver injury and reduce the burden of liver metabolism. Professor ZHANG Guo-liang believes that the main cause of this disease is the damage to the liver caused by the toxin stored in the drug. Therefore， it is our duty to restore the physiological function of the liver in the treatment. The author thinks that his treatment experience is worthy of clinical reference， and thus records it for the benefit of his colleagues.

Key words：Drug-Induced Liver Injury;Liver and Spleen Pathogenesis;Syndrome Differentiation;Summary of Experience

藥物性肝損傷（Drug- induced liver injury，DILI）是指使用某些藥物后，由藥物本身及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)而引起的肝臟損傷，這類疾病與藥物劑型及特殊體質(zhì)相關(guān)[1]。我國因地緣廣闊，各地藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥的問題較為普遍，醫(yī)務(wù)人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不完善，使DILI發(fā)病率有逐年升高的趨勢[2]。DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未完全闡明[3]。西醫(yī)治療方面強(qiáng)調(diào)停用可能引起肝損傷的藥物，雖然在一定程度上能夠調(diào)節(jié)肝臟的代謝功能，但在具體用藥方面有其嚴(yán)格的適應(yīng)癥，無法得到明顯的臨床療效[4]。中醫(yī)中藥能夠通過整體觀念和辨證論治對DILI患者做出更為全面的診療，并且中藥能夠通過特有的炮制、劑量及配伍的選擇做到增強(qiáng)療效，降低藥物的毒性，保證用藥安全[5]。發(fā)揮中醫(yī)中藥治療DILI多途徑、多靶點的特點，強(qiáng)調(diào)抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能、改善肝臟微循環(huán)且無創(chuàng)等優(yōu)勢，對于臨床防治DILI具有重要作用[6]。B299CC56-421D-46F1-9612-AC469A46361A

張國梁教授為碩士生導(dǎo)師，安徽省首屆名中醫(yī)，安徽中醫(yī)徐氏醫(yī)學(xué)第四代傳承人，從事中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合診治傳染病多年，在運用中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合方法診治肝膽系列疾病積累了豐富的臨床經(jīng)驗。張國梁教授根據(jù)多年臨床實踐，運用疏肝泄?jié)岱ㄖ委熕幬镄愿螕p傷，每能取效顯著，現(xiàn)簡述其經(jīng)驗如下。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無DILI這一病名，按具體臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制可歸屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸”“脅痛”“虛勞”“痞滿”“鼓脹”等范疇。臨床表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、脅肋部疼痛、胃脘部不適、少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮膚黃染、皮膚瘙癢等。張國梁教授認(rèn)為本病產(chǎn)生的外因責(zé)之久用、過用、誤用藥物，即機(jī)體蓄積的“藥毒”超過肝臟的代謝能力，致肝脾功能失調(diào)，具體表現(xiàn)為毒素?fù)p傷脾胃的運化功能，濕熱內(nèi)生蘊結(jié)肝膽，肝膽疏泄不利。內(nèi)因責(zé)之于疾病日久損傷脈絡(luò)，濕毒蘊結(jié)，甚則瘀血內(nèi)停，耗損正氣，加之病人素體稟賦不足，無力耐受藥物在機(jī)體的正常代謝發(fā)為本病。治療上當(dāng)以疏肝健脾泄?jié)嶂?，以恢?fù)正氣，調(diào)和全身氣血陰陽。

2 首重診斷

2.1 強(qiáng)調(diào)問診 DILI臨床表現(xiàn)不典型，缺乏可靠、敏感的預(yù)測DILI的特異性標(biāo)志物?；颊咄ǔＲ蚋喂δ墚惓６驮\，多數(shù)無明顯的臨床體征，僅表現(xiàn)為部分肝臟生化指標(biāo)升高。這就需要與病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病以及遺傳代謝性疾病等進(jìn)行進(jìn)一步的診斷及鑒別。張國梁教授認(rèn)為詳細(xì)詢問病史，是診斷DILI的第一步。首先觀察患者的體質(zhì)形態(tài)，了解患者平素身體狀況，詢問是否有基礎(chǔ)疾病，以及服用可疑藥物的時間長短，綜合考慮患者對普通藥物的耐受性，再根據(jù)體格檢查、實驗室檢查及影像學(xué)檢查等排除其他疾病導(dǎo)致的肝損傷。

2.2 重視舌診 張國梁教授認(rèn)為DILI患者多濕熱濁毒蘊結(jié)于內(nèi)，通過觀察患者的舌診，能夠更好的做出判斷。通過舌質(zhì)可了解病性，觀察舌苔可明確病邪。臨床中大多數(shù)DILI患者舌苔比較厚膩，難以透過舌苔觀察舌質(zhì)，這種情況下張國梁教授會讓患者將舌體向上顎方向翹起，舌尖抵住上顎，放松舌體，充分暴露舌下的舌質(zhì)及舌下絡(luò)脈。再進(jìn)一步觀察舌神、舌色、舌形和舌態(tài)。舌紅而腫脹滿口兼有齒痕者，此為濕熱痰濁壅滯之象;舌淡黃而潤滑多津者，多為氣血虧虛，復(fù)感濕熱之象;舌白厚膩者，多為濕濁內(nèi)停;舌黃厚而膩者，多為痰熱、濕熱內(nèi)蘊，腑氣不暢;舌色淡紅，舌邊散在瘀點瘀斑，為肝郁血瘀。同時觀察舌下絡(luò)脈的迂曲情況亦是不可忽視的一項。

2.3 辨證論治 DILI的辨證分型雖尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，張國梁教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗認(rèn)為DILI疾病初期，以實證為主，常見肝郁脾虛證、濕困中焦證、瘀毒內(nèi)結(jié)證;疾病中后期以虛證為主，中期常見以肝脾為主的氣血不足證;疾病日久，累積于腎，則以陰陽兩虛為主。疾病初期，明確“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”的重大作用。肝主疏泄，“土得木而達(dá)”，肝能協(xié)調(diào)脾胃氣機(jī)的升降，促進(jìn)脾胃運化和轉(zhuǎn)輸，脾主運化，為“后天之本”，氣血生化有源，濡養(yǎng)肝體而利于發(fā)揮疏泄功能。若肝體失和，木郁克土、脾失健運，土壅木郁，則肝脾的運化、輸布、排泄功能發(fā)生異常，會導(dǎo)致濕濁留聚，阻滯氣機(jī)，致臟腑氣機(jī)升降出入失常，痰濕濁飲內(nèi)生、瘀阻血脈，痰濕濁瘀內(nèi)積而致肝損傷。疾病中晚期，機(jī)體正氣虧損、氣血陰陽失和于內(nèi)。

3 臨床用藥經(jīng)驗

張國梁教授認(rèn)為肝脾同調(diào)對于防治DILI是關(guān)鍵要素。臨證張國梁教授經(jīng)常選用小柴胡湯作為基礎(chǔ)方：柴胡根15 g，黃芩12 g，人參10 g，半夏12 g，甘草10 g，生姜12 g，大棗10 g。方解：柴胡根、黃芩疏肝解郁、清泄邪熱，從肝膽經(jīng)論治。柴胡疏解少陽，現(xiàn)代藥理研究[7]證實柴胡可通過抑制促炎分子的產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用。黃芩清解邪熱，現(xiàn)代藥理研究[8]證實黃芩主要活性成分為黃芩素，其對SAMP8小鼠的肝損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制涉及多靶點、多途徑。半夏、生姜調(diào)和胃氣，降逆止嘔，取溫膽湯之意。研究[9]證實溫膽湯以祛中焦痰濕為主，能夠調(diào)和脾胃的運化功能，一定程度上可幫助恢復(fù)胃腸粘膜功能，減輕服藥后對肝臟的損害。人參、炙甘草、大棗益氣和中，扶正以助祛邪。人參補氣健脾，現(xiàn)代藥理研究[10]證實，人參對于肝臟缺血再灌注損傷的大鼠有一定的療效，通過調(diào)節(jié)ERS，可促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。甘草清熱解毒，研究結(jié)果[11]表明：甘草總皂苷可顯著降低CCl4肝損小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）活性，從而緩解肝損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。大棗補中益氣養(yǎng)血，現(xiàn)代藥理研究[12]證實大棗可糾正胃腸病損，增加白細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，抗變態(tài)反應(yīng)作用。小柴胡湯全方攻補兼施，升降協(xié)調(diào)，宣通內(nèi)外，為和解良方。研究[13]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能夠減輕肝臟炎癥、改善氧化應(yīng)激、改善肝臟細(xì)胞凋亡、防止肝纖維化、抗病毒、破壞內(nèi)毒素。

張國梁教授在治療藥物性肝損傷時，強(qiáng)調(diào)“肝脾同調(diào)”理念，在此基礎(chǔ)上辨證加減用藥，將疏肝健脾泄?jié)岱ㄘ灤┦冀K。若患者癥見脅肋脹痛、乏力、納差、口苦，舌苔白，脈弦，治療上以疏肝健脾為主，可加用香附15 g、枳殼15 g、白芍12 g、川芎15 g、茯苓20 g、白術(shù)20 g。香附、枳殼疏肝理氣，白芍柔肝緩急，川芎行氣活血通絡(luò)，茯苓、白術(shù)健運脾胃。若患者癥見身目發(fā)黃、腹部脹悶、食欲減退、惡心嘔吐，舌苔厚膩，脈濡數(shù)，治療上以清熱利濕為主，可加用茵陳30 g、黃柏20 g、澤瀉15 g、薏苡仁15 g、藿香10 g、陳皮15 g、車前子12 g。茵陳、黃柏清熱利濕退黃;澤瀉、薏苡仁、車前子滲利水濕，藿香、陳皮芳香化濁。若患者癥見脅肋刺痛、面容晦暗發(fā)黃、高熱、煩躁，舌質(zhì)紫暗，脈沉澀，治療上以化瘀解毒為主，可加用玄參12 g、牡丹皮15 g、當(dāng)歸15 g、桃仁10 g、延胡索15 g。玄參、牡丹皮清熱涼血解毒;當(dāng)歸、桃仁活血化瘀，延胡索散瘀活血止痛。

張國梁教授指出藥物性肝損傷易致肝臟內(nèi)環(huán)境失調(diào)，因此選方用藥上以顧護(hù)肝臟為主。在辨證論治的基礎(chǔ)上，綜合考慮患者的整體狀態(tài)，標(biāo)本兼治，逐漸恢復(fù)臟腑的生理功能，調(diào)和全身陰陽。發(fā)揮中醫(yī)藥治療DILI的優(yōu)勢。B299CC56-421D-46F1-9612-AC469A46361A

4 病案舉隅

張某，男，59歲，2020年9月9日初次就診。主訴：發(fā)現(xiàn)肝功能異常4天?；颊咴V有結(jié)核病史，服用利福平5月余，因出現(xiàn)乏力，于2020年9月5日于霍山縣中醫(yī)院查肝功能示：ALT 94 U/L，AST 112 U/L。遂至我科門診尋求進(jìn)一步治療?，F(xiàn)癥見：右脅隱痛、乏力、身體困重，夜間汗多、納差、不欲飲食、食入飽脹感明顯，偶有干咳，二便尚調(diào)、夜寐欠佳。舌質(zhì)淡紅，苔白微膩，脈弦。西醫(yī)診斷：藥物性肝損傷。中醫(yī)診斷：肝著病，肝郁脾虛證;方選疏肝健脾，化濕行氣之劑口服，處方用藥：柴胡15 g，黃芩12 g，半夏10 g，川芎15 g，白芍12 g，赤芍12 g，五味子20 g，北沙參10 g，枸杞子10 g，浮小麥20 g，益母草15 g，甘草10 g，款冬花12 g，射干10 g。水煎服，每日1劑，早晚分服，共12劑。根據(jù)患者結(jié)核桿菌陰性指標(biāo)，囑患者可停用利福平?？紤]患者服用上方后可能出現(xiàn)短暫輕微腹瀉，如若腹瀉明顯，可停止服藥，隨時就診。日常生活多飲水，飲食以清淡易消化、富含高蛋白飲食為主，減少體力勞動，保持心情舒暢。

2020年9月25日二診。患者9月22日于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診查肝功能示：ALT 87 U/L，AST 109 U/L?；颊咴V服用上藥后乏力、干咳癥狀改善，飲食較前好轉(zhuǎn)，仍有食入飽脹感，夜寐欠佳，有輕微腹瀉，2～3次/日，小便黃。舌淡紅，苔白微膩，脈弦。張國梁教授考慮白芍有致腹瀉作用，患者耐受較差，因此原方去白芍;綜合評估患者明確體征，去射干、款冬花、白芍、北沙參;加用炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、藿香15 g、茯神30 g。水煎服，每日1劑，早晚分服，共30劑。

2020年11月4日三診?；颊咴V無明顯乏力、夜間出汗，睡眠、腹脹改善，納食可，二便正常，舌淡紅，苔薄白，脈弦。二診方去浮小麥、五味子，加陳皮15 g、香附12 g，余不變，繼服15劑。服完上藥后復(fù)查肝腎功能。

2020年11月20日四診?；颊唛T診查肝腎功能生化數(shù)值屬正常范圍，肝膽胰脾未見明顯病理改變。未開藥，囑患者平日規(guī)律飲食，補充營養(yǎng)，避免辛辣刺激、肥甘厚味之品;可保持溫暖，避免感冒，適當(dāng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì);保持心情舒暢。

按：本案屬于肝郁脾虛型藥物性肝損傷，患者無病毒性肝炎病史。查患者自身抗體全套，無自身免疫性肝炎可能，詢問病史可知患者無其他可能影響肝臟的基礎(chǔ)疾病，但有明顯近期服用利福平抗結(jié)核的病史，利福平可產(chǎn)生肝毒性，因此本病可明確診斷為藥物性肝損傷。中醫(yī)根據(jù)患者體征，可辨證為肝脾不調(diào)，源于“藥毒”蓄積，超過了肝臟的代謝能力，致肝失疏泄，可見右脅隱痛不適;木克土，肝氣不舒影響脾胃的運化功能，可見納差、乏力，食入飽脹感;患者有結(jié)核病史，日久肺陰虧虛，可見干咳。肝脾兩虛，陰陽失和，夜間陰不斂陽，陽不入陰，可見盜汗、夜寐不安。舌質(zhì)淡紅，苔白微膩，脈弦為肝郁脾虛之征象。治療上以疏肝健脾，調(diào)理陰陽為主。重視患者肝郁脾虛之象，一診患者癥狀較前緩解;二診患者無明顯乏力、干咳，故去射干、款冬花、北沙參，且患者體質(zhì)較差，故去白芍，加用炒白術(shù)、茯苓健脾益氣，藿香行氣化濕助運之功，茯神改善睡眠;三診考慮患者無明顯夜間盜汗、睡眠改善故去浮小麥、五味子，加用陳皮、香附以增強(qiáng)行氣疏肝之功，使全身氣機(jī)通暢，上下相接，陰陽平衡，諸癥可除。

5 結(jié)語

現(xiàn)代研究證實藥物對肝臟的損傷客觀上是不可避免的[14]，藥物的代謝和轉(zhuǎn)化所積累的毒素主要損傷肝臟這個靶器官。中藥可以通過抗氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、抑制脂質(zhì)過氧化以及改善肝功能等方面達(dá)到治療肝損傷的作用。但同時張國梁教授也認(rèn)識到不合理的中藥治療也會造成肝損傷，誠如張景岳《幼幼集成》中所言：“夫有是病而用是藥，則病受之;無是病而用是藥，則元氣受之?！币虼嗽谥委熕幬镄愿螕p傷時，要準(zhǔn)確辨證，合理用藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。合理搭配中醫(yī)外治法減少肝臟負(fù)擔(dān)。并在未來臨床工作中針對藥物性肝損傷不斷探求新的理論依據(jù)，為DILI患者帶來更安全、更顯效的治療方案。

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（收稿日期：2021-07-27 編輯：徐 雯）B299CC56-421D-46F1-9612-AC469A46361A