吉西他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長(zhǎng)春新堿及強(qiáng)的松一線治療T細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的初步探索

周穎

【關(guān)鍵詞】吉西他濱;環(huán)磷酰胺;吡柔比星;長(zhǎng)春新堿;強(qiáng)的松;非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（NHL）為國(guó)內(nèi)常見(jiàn)腫瘤之一，患者病變主要集中在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等器官上，且病情可蔓延至淋巴造血系統(tǒng)中，對(duì)患者身體健康、免疫功能均有明顯影響[1-2]。NHL是具有很強(qiáng)異質(zhì)性的一組獨(dú)立疾病，主要發(fā)生在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統(tǒng)。依據(jù)細(xì)胞來(lái)源將其分為三種基本類型：B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞NHL，臨床大多數(shù)NHL為B細(xì)胞型，占總數(shù)70%～85%。T細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是NHL的一種類型，相較于B細(xì)胞淋巴瘤T-NHL發(fā)病率低，為延長(zhǎng)患者生存周期需在確診后及時(shí)展開(kāi)治療[3-4]。T-NHL是高度異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)高侵襲性惡性腫瘤，其發(fā)病率相對(duì)較低，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示在歐美國(guó)家中，約占淋巴瘤的5%～10%，但是在中國(guó)等亞洲地區(qū)國(guó)家，其發(fā)病率較歐美國(guó)家高，各地報(bào)道不一，占NHL的20%～30%，可能與EB病毒感染及人類Ⅰ型T淋巴細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1）感染率較高有關(guān)。目前T-NHL中除ALK+ 淋巴瘤外，對(duì)以蒽環(huán)類為主的聯(lián)合化療方案如CHOP療效欠佳，緩解期短，極易復(fù)發(fā)進(jìn)展，預(yù)后較B細(xì)胞NHL明顯較差，目前無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。CHOP方案為治療NHL的標(biāo)準(zhǔn)方案，但其整體療效不理想，因此需尋求更理想的治療方案，達(dá)到提高療效的目的。國(guó)內(nèi)外有吉西他濱治療T-NHL的相關(guān)報(bào)道，但具體治療方案及價(jià)值有待進(jìn)一步探索，故本文遴選T細(xì)胞性NHL患者24 例（2018 年5 月～2020年5 月）進(jìn)行對(duì)比研究，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018 年5 月至2020 年5 月入江門市中心醫(yī)院進(jìn)行治療的24 例T細(xì)胞性NHL患者均自，按“隨機(jī)抽樣法”分為兩組，每組12 例。觀察組中男8 例、女4 例，年齡20～64歲（41.02±10.31）歲;Ann arbor 分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期7 例，Ⅳ期2 例;疾病類型：9 例復(fù)發(fā)性，3 例難治性;病理類型：6 例濾泡性，6 例套細(xì)胞性;原發(fā)病灶部位：6例胃腸道，4例鼻腔，2例皮膚;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在23～30（26.52±1.44）kg/m2。對(duì)照組中男7 例，女5例，年齡21～65（41.08±10.28）歲;Ann arbor 分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期6 例，Ⅳ期2 例;疾病類型：8 例復(fù)發(fā)性，4 例難治性;病理類型：7 例濾泡性，5 例套細(xì)胞性;原發(fā)病灶部位：4 例胃腸道，5 例鼻腔，3 例皮膚;BMI為23～29（26.63±1.38）kg/m2。兩組上述一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理、免疫組化等多項(xiàng)檢查確診者[6]，NHL根據(jù)組織細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)，結(jié)合免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)特征可以明確病理類型;（2）可以收集到患者完整的檢查和相關(guān)病史資料;（3）滿足用藥指征者;（4）年齡20～65歲者;（5）預(yù)期生存期≥3 個(gè)月者;（6）自愿入組并簽署知情同意書者;（7）血常規(guī)及肝腎功能檢查正常者;（8）至少有1 處可測(cè)量病灶者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中樞神經(jīng)侵犯系統(tǒng)者，或者其他嚴(yán)重影響本文疾病者;（2）對(duì)研究藥物過(guò)敏者，或者產(chǎn)生不適者;（3）無(wú)法定期隨訪者;（4）嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病者[包括一種降壓藥物仍控制不理想的高血壓患者（收縮壓≥150 mmHg，舒張壓≥100 mmHg）;患有一級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、惡性心律失常及≥2級(jí)充血性心功能衰竭;活動(dòng)性或未能控制的嚴(yán)重感染;肝硬化、失代償性肝病;有免疫缺陷病史，包括HIV陽(yáng)性或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植病史者;糖尿病控制不佳（空腹血糖>10 mmol/L）;具有癲癇發(fā)作并需要治療的患者];（5）精神及心理疾病者，或無(wú)法有效配合研究者;（6）孕婦、哺乳期婦女;（7）不依從、不配合及拒絕參加研究者;（8）入組前接受過(guò)對(duì)癥治療者;（9）同期參與其他研究者;（10）卡氏評(píng)分（KPS評(píng)分）<50分。

1.2 方法

對(duì)照組采用CHOP方案治療：環(huán)磷酰胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H21022189，沈陽(yáng)藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格0.2 g）600 mg/m2，第1 天;長(zhǎng)春新堿（國(guó)藥準(zhǔn)字H20065857，廣東嶺南制藥有限公司，規(guī)格1 mg）2 mg/m2，第1 天（總量不超過(guò)2 mg）;吡柔比星（國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983，海正輝瑞制藥有限公司，規(guī)格10 mg）50 mg/m2，第1 天;強(qiáng)的松（國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格5 mg）60 mg/m2，第1～5天。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合吉西他濱治療，吉西他濱[國(guó)藥準(zhǔn)字H20113285，齊魯制藥有限公司，規(guī)格0.2 g（按吉西他濱計(jì)）]800 mg/m2，第1、8 天。

兩組患者治療期間每2 個(gè)療程復(fù)查CT或PET/CT評(píng)價(jià)療效，如治療過(guò)程中無(wú)疾病進(jìn)展及不可耐受毒副作用，計(jì)劃共化療6～8 個(gè)療程。所有患者化療結(jié)束后再次行CT或PET/CT復(fù)查，評(píng)價(jià)療效，如腫瘤殘留局限，給予局部放療。每療程化療后，患者需定期復(fù)查血常規(guī)，如前一次化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，下一程化療的化療藥物劑量減少25%。化療結(jié)束后定期隨訪復(fù)查，第1～2年，每3 個(gè)月復(fù)查1 次。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）按照NHL國(guó)際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及Deauville五分量表評(píng)價(jià)療效，完全緩解（CR）指患者治療后腫瘤病灶消失;部分緩解（PR）指患者治療后腫瘤明顯縮小;疾病穩(wěn)定（SD）指患者病灶幅度較治療前縮小≥50%;進(jìn)展（PD）指患者病灶較治療前增大或出現(xiàn)新的病灶。有效率指完全緩解（CR）與部分緩解（PR）的加和。（2）血清β2～ 微球蛋白（β2～MG）、乳酸脫氫酶（LDH）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：抽取患者5 mL 空腹靜脈血，以3000 r/min離心速率、10 cm離心半徑，離心處理10 min，將上層清液分離并置于-72℃環(huán)境待檢，以ELISA法檢測(cè)以上指標(biāo)，試劑盒均由武漢菲恩生物科技有限公司提供，一切操作謹(jǐn)遵相關(guān)說(shuō)明書完成。（3）根據(jù)1 年內(nèi)生存率、2 年內(nèi)生存率及生存時(shí)間判定遠(yuǎn)期生存情況。（4）參考世界衛(wèi)生組織制定不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS 26.0 軟件整理分許數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用[ n（%）]表示，組間比較采用χ 2 檢驗(yàn)或Fisher 檢驗(yàn);計(jì)量資料用（x—± s）表示，采用t 檢驗(yàn)。若P<0.05顯示有統(tǒng)計(jì)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療近期療效比較

觀察組患者的治療有效率為58.33%（7/12），對(duì)照組治療有效率為16.67%（2/12），觀察組患者的治療有效率高于對(duì)照組患者治療有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血清β2-MG、LDH、TNF-α對(duì)比

觀察組治療前血清β2～MG、LDH、TNF-α 與對(duì)照組比較，P>0.05;觀察組治療后均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況比較

觀察組患者的1 年內(nèi)生存率、2 年內(nèi)生存率分別為58.33%（7/12），41.67%（5/12），均分別高于對(duì)照組的16.67%（2/12）、0.00%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者的生存時(shí)間為（15.41±2.42）月、對(duì)照組患者生存時(shí)間為（11.46±4.11）月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），見(jiàn)表3?；颊叩目偵媲€和無(wú)進(jìn)展生存曲線見(jiàn)圖1、2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞下降、血小板下降、貧血，其中中性粒細(xì)胞下降、血小板下降在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

T-NHL并非臨床常見(jiàn)病，發(fā)病初期患者臨床癥狀缺乏特異性，容易被患者忽視，漏診率、誤診率較高，且T-NHL具有疾病進(jìn)展速度快、侵襲性高、死亡率高、預(yù)后差等特點(diǎn)。T-NHL臨床認(rèn)為其與B細(xì)胞淋巴瘤相比治療有效藥物少、治療效率低，導(dǎo)致整體預(yù)后效果不理想，目前臨床多應(yīng)用CHOP方案對(duì)疾病進(jìn)行治療，但臨床獲得療效有限，對(duì)延長(zhǎng)患者生存周期無(wú)理想價(jià)值[7-8]。

目前維布妥昔單抗（BV）聯(lián)合CHP方案被推薦用于CD30陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤的一線及后線治療[9]，美國(guó)和歐洲開(kāi)展的一項(xiàng)BV+CHP方案一線治療CD30陽(yáng)性的PTCL的研究，共26 例患者其ORR達(dá)100%，CR為88%，5 年無(wú)進(jìn)展生存及5 年總生存分別為52%和80%，隨后關(guān)于BV+CHP與CHOP隨機(jī)對(duì)照的全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究ECHELON-2，共納入452 例初診CD30陽(yáng)性PTCL患者，中位隨訪35.2 個(gè)月，其結(jié)果顯示：兩組PFS分別為48.2 個(gè)月比20.8 個(gè)月，BV+CHP組的總生存也有獲益趨勢(shì)。兩組ORR分別為83.00%比72.00%，CR分別為68.00% 比56.00%，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以，BV在美國(guó)被優(yōu)先批準(zhǔn)用于聯(lián)合CHP一線治療CD30 陽(yáng)性PTCL。BV作為CD30 陽(yáng)性T細(xì)胞NHL一線及二線治療的重要藥物，為PTCL的治療帶來(lái)了新的方向和希望，結(jié)束了T細(xì)胞淋巴瘤缺乏有效的靶向治療的歷史，但其在各亞組的療效及BV聯(lián)合化療方面還需要更進(jìn)一步的探索。特別是對(duì)于CD30

吉西他濱作為嘧啶類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制與阿糖胞苷相同，主要代謝物在細(xì)胞內(nèi)摻入DNA，并作用于G1/S期，有研究指出：吉西他濱可對(duì)處于S期的淋巴樣細(xì)胞產(chǎn)生影響，且直接促進(jìn)淋巴樣細(xì)胞凋亡，該機(jī)制可指導(dǎo)吉西他濱對(duì)淋巴樣細(xì)胞腫瘤治療的研究。但不同的是雙氟脫氧胞苷除了摻入DNA以外，還可抑制核苷酸還原酶，繼而減少細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯;其次該藥物具有自我增效的作用;而且，該藥物還可誘導(dǎo)相關(guān)凋亡基因以及蛋白的激活，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中，對(duì)內(nèi)源性神經(jīng)酰胺進(jìn)行激活，觸發(fā)caspases3 激活，誘導(dǎo)bcl-x、caspases9 的剪接變化，明顯上調(diào)Bax、caspases9以及caspases3等基因的表達(dá)，且下調(diào)bcl-x表達(dá)，吉西他濱所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡同bcl-2在細(xì)胞中表達(dá)程度存在一定關(guān)系，其表達(dá)程度同吉西他濱的細(xì)胞毒性相關(guān)，bcl-2 過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致吉西他濱誘導(dǎo)凋亡的半數(shù)致死劑量明顯的提高。在bcl-2 甲組中，Mcl-l抗凋亡蛋白是細(xì)胞凋亡和生存重要的靶機(jī)關(guān)之一，吉西他濱可明顯下調(diào)Mcl-l 在NHL細(xì)胞株中的表達(dá)，而對(duì)于細(xì)胞殺傷毒性明顯提高。在臨床可應(yīng)用在多種實(shí)體瘤治療中，已有研究證實(shí)吉西他濱治療NHL的有效性，但含有吉西他濱的治療方案值得進(jìn)一步探索[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效（58.33%）高于對(duì)照組（16.67%），觀察組治療后血清β2～MG、LDH、TNF-α均低于對(duì)照組，1 年內(nèi)生存率、2 年內(nèi)生存率及生存時(shí)間高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比無(wú)差異，由此證實(shí)，在CHOP方案的基礎(chǔ)上加用吉西他濱可延長(zhǎng)患者整體生存周期，但查閱資料發(fā)現(xiàn)吉西他濱最主要不良反應(yīng)為骨髓移植（以血小板、中性粒細(xì)胞減少為特點(diǎn)）[11-12]。因此在實(shí)施治療過(guò)程中需密切觀察患者血常規(guī)結(jié)果，必要時(shí)可指導(dǎo)患者使用促血小板生成類藥物，達(dá)到減少骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率的目的，但若治療期間患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀需及時(shí)進(jìn)行藥物緩解，必要時(shí)可停止治療，同時(shí)在吉西他濱聯(lián)合CHOP治療過(guò)程中，醫(yī)務(wù)人員需根據(jù)患者病情合理控制藥物劑量，達(dá)到確保治療安全性及有效性的目的。

本實(shí)驗(yàn)有些不足之處，維布妥昔單抗是CD30陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤的治療首選，由于本實(shí)驗(yàn)入組時(shí)間較早、以及患者經(jīng)濟(jì)原因，未能將維布妥昔單抗應(yīng)用于本研究之中，對(duì)研究結(jié)果影響較大。另外，本研究樣本病例數(shù)較小、病例均來(lái)源于同一地域、研究時(shí)限較短，對(duì)結(jié)果的一般性、普遍性、有效性有所影響，故仍舊需臨床擴(kuò)大樣本病例數(shù)、增加不同地域T-NHL患者、延長(zhǎng)研究時(shí)限，為評(píng)估吉西他濱聯(lián)合CHOP方案在T-NHL治療中的近遠(yuǎn)期療效提供更多可靠參考依據(jù)。

綜上所述，在CHOP方案的基礎(chǔ)上加用吉西他濱可提高其1年、2年內(nèi)生存率，抑制血清β2～MG、LDH、TNF-α釋放，亦可延長(zhǎng)患者生存周期，值得借鑒。