rhTPO聯(lián)合IVlg、地塞米松治療成人重癥 ITP 療效分析

曹星輝 李曉林

【摘要】目的：評(píng)估重組人血小板生成素（rhTPO）聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白（IVlg）、糖皮質(zhì)激素治療成人重癥原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的臨床療效。方法：回顧性分析2018年5月至2021年12月本院治療的成人重癥ITP 患者25例，其治療方案：rhTPO 300μ/（kg ·d）×14 d（如血小板計(jì)數(shù)>30×109/L 則停用），IVlg 0.4 g/（kg ·d）×（3～5）d，靜脈地塞米松10～20 mg/d ×4 d，后改潑尼松1 mg/（kg ·d）頓服，逐漸減停共6～8周。結(jié)果：治療前，治療第3天、第7天、第15天、第30天，血小板計(jì)數(shù)分別為（3.0±3.1）×109/L、（15.8±29.5）×109/L、（72.4±101.1）×109/L、（123.6±127.0）×109/L、（152.9±130.1）×109/L。該方案對(duì)成人重癥ITP的完全反應(yīng)率（CRR）為60%，總有效率（ORR）為96%。結(jié)論：rhTPO聯(lián)合IVlg、糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)治療對(duì)重癥ITP 療效肯定，是一種優(yōu)選方案。

【關(guān)鍵詞】rhTPO;IVlg;糖皮質(zhì)激素;成人重癥ITP

【中圖分類號(hào)】R392.7【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2022）15-0050-04

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP），是一種獲得性、免疫性、出血性疾病，約占出血性疾病的1/3。育齡期女性、老年人發(fā)病率較高，且老年患者病情一般較重。其臨床常表現(xiàn)：（1）出血，包括皮膚黏膜出血、鼻出血、月經(jīng)過多、牙齦和胃腸道出血、顱內(nèi)出血等;（2）疲勞，成人發(fā)生率22%～39%，但重視不夠;（3）血栓，ITP 患者治療后血小板上升后，尤其是存在抗磷脂抗體者深靜脈、動(dòng)脈合并血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前認(rèn)為 ITP 患者血小板減少的原因：（1）血小板破壞增多。ITP 是一種自身免疫性疾病，自身抗體和細(xì)胞毒 T 細(xì)胞介導(dǎo)的血小板在外周血及脾臟過渡破壞。（2）血小板生成減少，細(xì)胞免疫及體液免疫異常，導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙（產(chǎn)板巨核細(xì)胞小于幼稚巨核細(xì)胞），故而血小板生成明顯減少。 TPO 促進(jìn)血小板的生成，主要針對(duì)血小板生成減少環(huán)節(jié);而IVlg、糖皮質(zhì)激素治療 ITP，主要針對(duì)血小板破壞過多環(huán)節(jié);而兩者聯(lián)合治療可能起到增強(qiáng)療效作用。本研究旨在探討重組人血小板生成素（rhTPO）聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白（IVlg）、糖皮質(zhì)激素治療成人重癥原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2018年5月至2021年12月本院住院的成人重癥 ITP 患者25例，其中男性10例，女性15例，年齡18～88（64.4±19.3）歲。本組所有患者入院時(shí)均有癥狀，皮膚瘀點(diǎn)瘀斑18例，嚴(yán)重陰道流血1例，疲勞乏力8例;合并貧血3例;難治性重型 ITP 6例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考2020年版《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南》[1]，所有患者均符合重型 ITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，重癥 ITP 定義為血小板計(jì)數(shù)<10×10/L 伴活動(dòng)性出血，或出血評(píng)分≥5分（ITP9患者出血評(píng)分=年齡評(píng)分+所有出血癥狀中最高的分值）;（2）年齡≥18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嘔血、黑便等嚴(yán)重的消化道出血患者;（2）合并嚴(yán)重感染、心腦血管疾病、嚴(yán)重肺、肝、腎功能障礙、惡性腫瘤患者;（3）神經(jīng)系統(tǒng)疾病與精神性疾病患者。

1.2 方法

患者均采用rhTPO（沈陽三生制藥責(zé)任有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格15000U/mL）300μ/（kg·d）×14 d 皮下注射（如血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L 則停用rhTPO），IVlg（華蘭生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：S10970032，規(guī)格2.5 g/50 mL）0.4 g/（kg·d）（3～5）d，考慮本組老年患者多，靜脈地塞米松劑量偏低（10～20）mg/d×4 d，后繼續(xù)潑尼松1 mg/（kg·d）頓服，每周減量5～10 mg，糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間共6～8周。若在治療過程中患者有較重的出血傾向時(shí)給予血小板輸注，快速短暫提高血小板水平。

用藥前檢測血常規(guī)，用藥后規(guī)律監(jiān)測血常規(guī)，選擇治療第3天、治療第7天、治療第15天、治療第30天，復(fù)測血常規(guī)所得血小板計(jì)數(shù)為觀察值。根據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)來分析療效，療效判斷：（1）完全反應(yīng)（CR），治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L 且無出血表現(xiàn);（2）有效（R），治療后血小板計(jì)數(shù)≥30×10/L，比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加至少2倍，9? 且無出血表現(xiàn);（3）無效（NR），治療后血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，或血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或有出血。

1.3 觀察指標(biāo)

選擇治療前、治療第3天、治療第7天、治療第15天、治療第30天檢測的血小板計(jì)數(shù)為觀察值。同時(shí)觀察患者出血癥狀及疲勞乏力、貧血的改善情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 29.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（ x（—）± s）表示，計(jì)數(shù)資料以[ n （%）]表示，采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，分析治療前和治療不同時(shí)間點(diǎn)血小板值（ x（—）± s ），并計(jì)算完全反應(yīng)率（CRR）和總有效率（ORR）。

2 結(jié)果

2.1 治療前及治療不同時(shí)間點(diǎn)血小板數(shù)值變化情況本研究本收集到25例接受rhTPO、IVlg、糖皮質(zhì)激素序貫潑尼松聯(lián)合治療，治療前血小板計(jì)數(shù)平均值<10×10/L，經(jīng)過3天的治療血小板計(jì)數(shù)平均9 值>10×10/L，大部分患者危及生命的嚴(yán)重出血概率明9 顯下降;治療第7天患者血小板計(jì)數(shù)平均值>50×109/L，提示一般活動(dòng)已無出血風(fēng)險(xiǎn)，患者生活質(zhì)量明顯提升。且治療第15天及治療第30天的平均血小板數(shù)值均在正常范圍，提示該治療方案短期療效佳。治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)血小板值的比較見表1。

2.2 療效及安全性情況

本組均為重型 ITP，且其中6例為難治 ITP，患者均接受rhTPO、IVlg、靜脈地塞米松三藥聯(lián)合搶先治療后，序貫潑尼松片治療。療效分析提示 CR 15例，R 9例， NR 1例，CRR （15/25）60%，ORR （24/25）96%，且大部分患者出血傾向、疲勞乏力在治療1周左右明顯好轉(zhuǎn)，對(duì)癥處理后2周左右貧血亦改善。rhTPO、IVlg、糖皮質(zhì)激素三藥聯(lián)合治療，起效快，短期的維持療效好。但1例復(fù)發(fā)難治性老年女性患者治療第3天合并嚴(yán)重消化道出血、顱內(nèi)多發(fā)散在少量出血、失血性休克，繼續(xù)給與rhTPO、IVlg治療及輸血支持，加用重組FVIIa因子后出血癥狀減輕，治療2周后血小板逐漸上升至正常，但遺留腦出血后遺癥。另1例難治的ITP年輕女性患者，大量陰道流血，循環(huán)不穩(wěn)定，以上三聯(lián)藥物治療，及輸注血制品，止血藥物，縮宮素等處理，治療約1月左右，陰道流血仍未好轉(zhuǎn)，且突發(fā)顱內(nèi)大出血死亡。本組患者治療后未發(fā)生嚴(yán)重的高血壓、高血糖，且無血栓不良事件的發(fā)生?；颊咧委熀蟮?CRR、ORR 情況，見表2。

3 討論

ITP 是一種自身免疫介導(dǎo)的血小板減少以及出血風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的疾病，Zu?erey等[2]及其它多個(gè)報(bào)道提示可能的發(fā)病機(jī)制：（1）血小板破壞增加，包括細(xì)胞毒 T 細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞，自身抗體介導(dǎo)的血小板清除等;（2）血小板生成減少，巨核細(xì)胞成熟障礙，雌激素抑制血小板生成，及幽門螺旋桿菌導(dǎo)致細(xì)胞免疫系統(tǒng)紊亂等，均可導(dǎo)致血小板減少。目前ITP 治療的治療總原則是在控制不良反應(yīng)最小化的基礎(chǔ)上提高血小板計(jì)數(shù)達(dá)到一定安全的水平，以降低和防止嚴(yán)重出血事件[3]。指南推薦[1]ITP 的一線治療是糖皮質(zhì)激素、IVlg;二線治療是TPO，艾曲波帕等促血小板生成藥物、利妥昔單抗，rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗，脾切除術(shù)等，三線治療有全反式維甲酸聯(lián)合達(dá)那唑，小劑量地西他濱等。其它藥物如環(huán)孢素，西羅莫司，硫唑嘌呤，長春堿類均有一定的療效。據(jù)報(bào)道地塞米松加利妥昔單抗聯(lián)合治療組6個(gè)月、12個(gè)月的持續(xù)療效分別為58%，53%，均高于單用地塞米松組37%，33%，聯(lián)合治療組有效持續(xù)時(shí)間也顯著高于單藥組，且不良反應(yīng)兩組無顯著性差異[4]。近年報(bào)道新的聯(lián)合治療，如地塞米松聯(lián)合全反式維甲酸有效率91%[5];地塞米松聯(lián)合奧司他韋有效率86%，口服方便，耐受性良好[6]。值得注意的是，文獻(xiàn)報(bào)道地塞米松聯(lián)用嗎替麥考酚酯較單用地塞米松有更好的長期療效，但初始反應(yīng)兩組無顯著差異，均為50%左右有效[7]。但以上新的治療方案尚待普及，及進(jìn)一步觀察療效。目前我科重癥ITP 仍以rhTPO、IVlg及糖皮質(zhì)激素等的聯(lián)合治療為主。

重癥 ITP 是急癥，是重癥，雖然重要臟器出血事件較少，但一旦發(fā)生，往往非常嚴(yán)重，甚至危及生命。故積極的搶先治療，盡快的提升血小板對(duì)減少嚴(yán)重出血事件尤為重要。ITP 患者同時(shí)有血小板生成減少，及血小板免疫破壞的雙重致病環(huán)節(jié)。TPO、艾曲波帕，羅米司亭等主要針對(duì)血小板生成減少環(huán)節(jié)，促進(jìn)血小板的生成;而IVlg封閉自身抗體的 Fc 段，減少血小板免疫破壞;糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等免疫制劑，調(diào)節(jié)患者免疫功能，減少自身抗體產(chǎn)生，亦是減少血小板破壞。如采用促進(jìn)血小板生成藥物聯(lián)合抑制血小板破壞藥物，即可起到增強(qiáng)療效作用。故對(duì)于重癥 ITP 患者，可IVlg、大劑量的糖皮質(zhì)激素和rhTPO聯(lián)合應(yīng)用，緊急時(shí)可予以血小板輸注迅速提高血小板，旨在讓患者血小板盡快提升，減少危機(jī)生命的嚴(yán)重出血事件。

本研究rhTPO、IVlg、糖皮質(zhì)激素三聯(lián)治療 CRR 60%、ORR 96%，與道日娜[8]報(bào)道有效率93.33%相似。研究提示大多數(shù)ITP 患者TPO 在正常范圍或輕度增加，其并沒有隨著 ITP 患者血小板降低而相應(yīng)升高[9]，對(duì)于低水平血小板的 ITP 患者， TPO 相對(duì)不足，補(bǔ)充 TPO 可替代內(nèi)源性不足，故免疫制劑聯(lián)合 TPO 治療效果更佳[10-11]。TPO 主要在肝臟合成，通過與其受體結(jié)合激活 JAK 和 STAT 通路而發(fā)揮作用，其能特異性刺激巨核系祖細(xì)胞增殖、分化，是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟和介導(dǎo)血小板生成的最主要的生長因子。rhTPO藥理作用與內(nèi)源性 TPO 相似。研究提示rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素效果優(yōu)于單用rhTPO或糖皮質(zhì)激素治療[12]。另有研究地塞米松和艾曲波帕聯(lián)用治療ITP，治療結(jié)束后持續(xù)6個(gè)月仍有56.5%血小板大于50×10/L，中位有9效持續(xù)時(shí)間達(dá)301天，療效及安全性良好[13]。候明等[14]多中心對(duì)照研究進(jìn)一步說明rhTPO聯(lián)合大劑量地塞米松效果優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素，提示rhTPO促進(jìn)血小板生成，對(duì)重癥ITP 患者提升血小板療效確切。并明確了治療的安全性：聯(lián)合組顱內(nèi)出血、高血壓、高血糖、血栓與單用地塞米松無顯著性差異，提示加用rhTPO安全性良好。

洪有軍等[15]發(fā)現(xiàn)IVlg聯(lián)合TPO 治療ITP 的效果明顯優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素治療，該研究IVlg聯(lián)合TPO 組作用于血小板生成減少及血小板免疫破壞的雙重環(huán)節(jié)，提升血小板迅速?？紤]IVlg免疫調(diào)節(jié)的作用不持久，更適合急救搶先用藥。本研究成人重癥ITP 患者，rhTPO聯(lián)合IVlg、糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)治療效果 CRR 60%， ORR 96%，起效快，療效肯定，輔以常規(guī)量的潑尼松片（按規(guī)律減量）持續(xù)的免疫調(diào)節(jié)，血小板上升至正常后能較長時(shí)間穩(wěn)定，故該三類藥聯(lián)合是重癥ITP 優(yōu)選方案。

以上三類藥聯(lián)合方案治療總有效率高，治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重的高血壓、高血糖，且無血栓不良事件的發(fā)生，提示安全性良好。但1例復(fù)發(fā)難治性老年女性患者治療早期合并嚴(yán)重消化道出血、顱內(nèi)多發(fā)散在少量出血、失血性休克，積極治療后好轉(zhuǎn)，但遺留腦出血后遺癥，另1例難治的 ITP 年輕女性患者，大量陰道流血，循環(huán)不穩(wěn)定，后突發(fā)顱內(nèi)大出血死亡。考慮對(duì)于難治重型 ITP，仍存在起效時(shí)間長，個(gè)別患者無效，故而仍有發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究采用回顧性分析，患者樣本量不大、觀察時(shí)間不長、缺乏匹配的對(duì)照組。故以上結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量，延長觀察時(shí)間，采用前瞻隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2022-04-15）