杞明眼保膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升研究

劉文煒　龍?zhí)烀簟“拙S薇

【摘 要】 目的：提高院內(nèi)制劑杞明眼保膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法：用薄層色譜法對(duì)丹參、墨旱蓮進(jìn)行定性鑒別;采用高效液相色譜法測(cè)定處方藥材丹參中丹酚酸B的含量。結(jié)果：丹參、墨旱蓮TLC定性鑒別分離良好、專屬性強(qiáng);丹酚酸B線性范圍為37.5～374.0 μg/mL（r=0.9999）;精密度、重復(fù)性、中間精密度、穩(wěn)定性（8 h）試驗(yàn)的RSD 均小于1.5%，平均回收率為98.94（RSD=1.26，n=6）。10批杞明眼保膠囊中丹酚酸B的含量為3.45～5.00 mg/g之間。結(jié)論：建立杞明眼保膠囊中丹參、墨旱蓮藥材的鑒別方法和丹參中丹酚酸B的含量測(cè)定方法;根據(jù)轉(zhuǎn)移率計(jì)算含量限度為1.74 mg/粒。

【關(guān)鍵詞】 杞明眼保膠囊;丹參;墨旱蓮;高效液相色譜法;薄層鑒別;丹酚酸B

【中圖分類號(hào)】R284.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2022）15-0046-04

Study on Quality Standara of Qimingyanbao Capsules

LIU Wenwei¹LONG Tianmin¹BAI Weiwei^2*

1.The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional CM，Guiyang? 550002，China;2.Guizhou Provincial People's Hospital，Guiyang 550002，China

Abstract：Objective To improve the quality standard of QimingYanbao to improve the quality standard of QimingYanbao capsule. Methods Radix Salvia miltiorrhiza and Yerbadetajo Herb were identified by TLC; The content of salvianolic acid B in Salvia miltiorrhiza was determined by HPLC. Results Radix Salvia miltiorrhiza and Yerbadetajo Herb were well identified and separated by TLC; The linear range of salvianolic acid B is 37.5-374.0 μg/mL（r=0.9999）;The RSD of precision， repeatability， intermediate precision and stability（8 h）tests were less than 1.5%， and the average recovery was 98.94（RSD=1.26，n=6）. The content of salvianolic acid B in 10 batches of QimingYanbao capsules was 3.45～5.00 mg/g. Conclusion? the identification method of Salvia miltiorrhiza and Yerbadetajo Herb in QimingYanbao capsule and the determination method of salvianolic acid B in Salvia miltiorrhiza were successfully established; According to the transfer rate， the content limit is 1.74mg/capsule.

Key words：Qimingyanbao Capsule;Salvia Miltiorrhiza;Eclipta Alba;HPLC;TLC;Salvianolic Acid B

杞明眼保膠囊由丹參、墨旱蓮、決明子等十五味中藥制成，內(nèi)容物為黃棕色的粉末，味微苦。具有清肝養(yǎng)肝、滋腎明目的功效，能促進(jìn)視網(wǎng)膜的修復(fù)，對(duì)近視^[1]、視疲勞、眼底血管病變、眼底視網(wǎng)膜病變有很好的療效^[2]。對(duì)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提升，使得用藥安全、有效。在中醫(yī)學(xué)理論中，人體是一個(gè)有機(jī)的整體，無(wú)論在結(jié)構(gòu)上還是在功能上，機(jī)體內(nèi)部臟腑與形體官竅之間，都是相互聯(lián)系且不可分割的^[3-4]?！吨T病源候論》曰 ：“勞傷臟腑，肝氣不足，兼受風(fēng)邪，是精華之氣衰弱，故不能遠(yuǎn)視?！薄秾徱暚幒吩唬骸案谓?jīng)不足腎經(jīng)病，光華咫尺視模糊?！?肝腎兩虛，或過(guò)用目力，耗氣傷血均可致目中神光不能發(fā)越于遠(yuǎn)處，故見(jiàn)近視。

杞明眼保膠囊中的墨旱蓮屬于補(bǔ)虛藥^[5]。臨床用于肝腎陰虛，牙齒松動(dòng)，虛發(fā)早白，眩暈耳鳴^[6]。中醫(yī)中辨證論治，近視屬于肝腎兩虧證，可滋補(bǔ)肝腎以治療，墨旱蓮主入肝腎，善能滋補(bǔ)肝腎之陰，可與女貞子同用^[7]。女貞子（補(bǔ)虛藥），甘、苦、涼，歸肝、腎經(jīng)，具補(bǔ)肝腎陰、退虛熱、明目的功效，用于肝腎陰虛證、陰虛內(nèi)熱證、目疾。女貞子中的大量成分屬于三萜類，其中含量最高的是齊墩果酸，市場(chǎng)上齊墩果酸的主要來(lái)源也來(lái)自于女貞子^[8]。丹參屬活血化瘀藥，苦、微寒，歸心、肝經(jīng)，有活血祛瘀、涼血消癰、除煩安神、調(diào)經(jīng)止帶^[9]的功效，用于瘀血證、瘡瘍癰腫、熱入營(yíng)血心煩不眠。

1 儀器與材料

1.1 儀器 JY20002天平（上海良平儀器儀表有限公司），2F-2三用紫外分析儀（上海市安亭電子儀器廠），KQ-500DE超聲儀（昆山市超聲儀器有限公司），Waters E 2695 高效液相色譜儀（美國(guó)waters公司），MS105DU十萬(wàn)分之一分析天平（梅特勒托利多儀器上海有限公司）。

1.2 材料 石油醚（60～90 ℃）、乙酸乙酯、甲酸、氯仿、苯、正己烷、丙酮皆為國(guó)產(chǎn)分析純;丹酚酸B對(duì)照品（批號(hào)：111562-200504），乙腈（色譜純）。

2 方法與結(jié)果

2.1 墨旱蓮藥材的TLC鑒別 取3個(gè)批次的杞明眼保寶膠囊內(nèi)容物，研細(xì)，各取5 g，加甲醇30 mL超聲（功率140 w，頻率42 KHz ）處理30 min，放冷，過(guò)濾，濾液水浴揮干，殘?jiān)?.1%鹽酸溶液2 mL超聲使溶解完全，轉(zhuǎn)移至具塞試管中，加1 mL乙酸乙酯充分振搖，靜至分層，取乙酸乙酯層為供試品。另取缺墨旱蓮陰性樣品，照供試品制備方法即得缺墨旱蓮陰性樣品。另取墨旱蓮對(duì)照藥材0.3 g于具塞試管，加甲醇1 mL超聲處理30 min，上清液即為對(duì)照藥材溶液。按照2015 年版《中國(guó)藥典》（四部）中 TLC 法^[9]，吸取上述溶液 5～8μL，分別點(diǎn)于同一硅膠 G 薄層板上，以展開(kāi)劑氯仿∶丙酮∶乙酸乙酯∶甲酸（10∶2∶2∶0.5），展開(kāi)，取出，晾干，于紫外燈365 nm下檢視，供試品和墨旱蓮對(duì)照藥材相應(yīng)位置處顯相同的熒光斑點(diǎn)，且陰性樣品無(wú)干擾。如圖1所示。

2.2 丹參藥材的TLC鑒別 取3個(gè)批次的杞明眼保寶膠囊內(nèi)容物，研細(xì)，各取1 g，加甲醇30 mL超聲（功率140 w，頻率42 KHz ）處理30 min，放冷，過(guò)濾，濾液水浴揮干，殘?jiān)?.1%鹽酸溶液2 mL超聲使溶解完全，轉(zhuǎn)移至具塞試管中，加1 mL乙酸乙酯充分振搖，靜至分層，取乙酸乙酯層為供試品。另取缺丹參陰性樣品，照供試品制備方法即得缺丹參陰性樣品。另取丹參對(duì)照藥材0.1 g于具塞試管，加甲醇1 mL超聲處理30 min，上清液即為對(duì)照藥材溶液。以展開(kāi)劑氯仿∶丙酮∶乙酸乙酯∶甲酸（10∶7∶5∶1），展開(kāi)，取出，晾干，于氨蒸汽缸中顯色5 min，立即紫外燈365 nm檢視，供試品和對(duì)照藥材相應(yīng)位置處顯相同的熒光斑點(diǎn)，且陰性樣品無(wú)干擾。如圖2所示。

2.3 丹參藥材中丹酚酸B的含量測(cè)定

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動(dòng)相：0.03 moL/L磷酸二氫鉀-乙腈（70∶30）;流速：1.0 mL·min^-1，檢測(cè)波長(zhǎng)：364 nm，柱溫：20 ℃，進(jìn)樣量20 μL。

2.3.2 對(duì)照品溶液的制備 稱取丹酚酸B對(duì)照品適量，置于10 mL量瓶中，加甲醇-水（8∶2）溶液溶解并定容至刻度，制成748 μg/mL溶液，精密吸取1 mL于5 mL量瓶?jī)?nèi)，加甲醇-水（8∶2）定容至刻度，即得149.6 μg/mL的對(duì)照品溶液。分別制備不同濃度的丹酚酸B對(duì)照品溶液37.4 μg/mL、4.8 μg/mL、149.6 μg/mL、299.2 μg/mL、374.0 μg/mL。

2.3.3 供試品溶液的制備 取杞明眼保膠囊內(nèi)容物，研細(xì)，取約0.2 g，精密稱定，置具塞瓶?jī)?nèi)，精密加入甲醇-水（8∶2）溶液20 mL，稱定重量，超聲（功率140 w，頻率42 KHz）30 min，放冷，再稱定重量，用甲醇-水（8∶2）補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液用微孔濾膜（0.45 μm）濾過(guò)，即得供試品溶液。

2.3.4 陰性樣品溶液的制備 取處方量的1/10，按照杞明眼保膠囊處方工藝，制備缺丹參藥材的陰性樣品，再按照“2.3.3”項(xiàng)下方法制成陰性樣品溶液。

2.3.5 專屬性考察 分別取對(duì)照品溶液（149.6 μg/mL）、供試品溶液（批號(hào)：20181101）和陰性樣品溶液，按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果，陰性樣品對(duì)丹酚酸B的含量測(cè)定無(wú)干擾，理論板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)不低于3000。如圖3所示。

2.3.6 線性關(guān)系考察 精密吸取“2.3.2”項(xiàng)下的系列對(duì)照品溶液，按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。各樣品平行進(jìn)樣2次。以峰面積的平均值為縱坐標(biāo)（y）、進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)（x，ng）進(jìn)行回歸分析，得回歸方程為y=4945.8x- 39483。結(jié)果顯示，丹酚酸B檢測(cè)進(jìn)樣量的線性范圍為37.4～374.0 μg/mL，相關(guān)系數(shù)r=0.9999。

2.3.7 精密度試驗(yàn) 分別精密吸取質(zhì)量濃度為149.6 μg/mL的對(duì)照品溶液，按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件重復(fù)測(cè)定峰面積6次。結(jié)果，峰面積的 RSD為0.55%（n=6），表明儀器的精密度良好。

2.3.8 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取杞明眼保膠囊0.2g（批號(hào)：20181101），共 6 份，按照“2.3.3”項(xiàng)下方法制成供試品溶液，再按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算含量。結(jié)果，丹酚酸B的平均含量為 3.6690mg/g，RSD 為 1.17%（n=6），表明該方法的重復(fù)性良好。

2.3.9 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.3.8”項(xiàng)下的供試品溶液（批號(hào)：20181101），分別于室溫下放置 0 h、2 h、4 h、6 h、8 h時(shí)按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果，丹酚酸B峰面積的RSD為0.46%（n=5），表明該溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.10 加樣回收率試驗(yàn) 精密稱取杞明眼保膠囊粉末0.2 g（批號(hào)：20181101），共6份，置于具塞錐形瓶中，分別精密加入丹酚酸B對(duì)照品（90.3 μg/mL）25 mL，然后按照“2.3.3”項(xiàng)下方法制成供試品溶液，再按照“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算加樣回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。

3時(shí)有效成分含量最高。朱麗紅等^[38]將大黃-蟲藥對(duì)含藥血清用于子宮肌瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-I）和表皮生長(zhǎng)因子（EGF）從而抑制子宮肌瘤生長(zhǎng)的作用。另有研究^[39]表明，此藥對(duì)可明顯減輕子宮肌瘤大鼠模型中雌、孕激素過(guò)高的不良狀態(tài)，改善血流變學(xué)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)治療子宮肌瘤有顯著效果。

2.2.4 蒲黃-五靈脂 五靈脂作為婦科要藥可疏通血脈、散瘀止痛。蒲黃則有消瘀血、調(diào)婦人血候不齊的功效。蒲黃配五靈脂相須為用，中醫(yī)方稱失笑散，具有活血祛瘀、散結(jié)止痛之功效。李春雨等^[40]均在臨床應(yīng)用中證實(shí)蒲黃-五靈脂具有良好地治療子宮肌瘤的效果，但目前關(guān)于此藥對(duì)的研究較少，機(jī)制尚不明確。

2.3 治療子宮肌瘤中成藥 目前，根據(jù)患者血瘀證、濕熱瘀阻證等不同證候臨床中廣泛用于治療子宮肌瘤的中成藥有桂枝茯苓膠囊、安坤片、宮瘤寧膠囊、小金片、坤泰膠囊等，還有許多院內(nèi)制劑如桔荔散結(jié)片、雙橘顆粒、肌瘤內(nèi)消丸都在治療子宮肌瘤中具有顯著療效。

2.3.1 桂枝茯苓膠囊 桂枝茯苓膠囊來(lái)源于《金匱要略》中的桂枝茯苓丸方，由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、丹皮5種中藥組成，具有清熱活血、軟堅(jiān)化瘀之功效。楊真等^[41]臨床研究顯示，桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤可改善患者子宮肌瘤體積、性激素水平、血液流變學(xué)指標(biāo)，其機(jī)制可能與下調(diào)環(huán)氧合酶（COX）-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α的表達(dá)有關(guān)。

2.3.2 宮瘤寧膠囊 宮瘤寧主要由海藻、三棱、黨參、谷芽等10味藥組合而成，有軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、扶正固本之功效。在治療子宮肌瘤臨床研究當(dāng)中有效率可高達(dá)96.7%^[42]。其作用機(jī)制很可能是通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)的附睪蛋白4、糖類抗原125以及孕激素，控制血流速度減少月經(jīng)量，不僅可以縮小子宮內(nèi)瘤體體積，還能有效延緩其病程發(fā)展^[43]。

2.3.3 坤泰膠囊 坤泰膠囊是古方黃連阿膠湯加熟地黃、茯苓等組合而成，具有滋陰清熱之功效。朱太彩^[44]對(duì)坤泰膠囊作用于子宮肌瘤患者性激素水平變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊用于治療子宮肌瘤可有助于降低性激素水平、縮小肌瘤體積，療效顯著。

2.3.4 桔荔散結(jié)片 桔荔散結(jié)片是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑中成藥，源于著名婦科專家羅元愷教授創(chuàng)制的桔荔散結(jié)丸發(fā)展而來(lái)。其主要藥物組成有橘核、荔枝核、續(xù)斷、小茴香、烏藥等，具有行氣活血破瘀消癥、軟堅(jiān)散結(jié)等功效。已有臨床驗(yàn)證其可用于氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)型子宮肌瘤^[45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)^[46]表明，桔荔散結(jié)片可改善血液流變學(xué)異常，上升血清中的IL-6而下調(diào)TNR-α含量改善機(jī)體免疫從而治療子宮肌瘤，其作用機(jī)制可能與下調(diào)miR-21抑制Wnt/βcatenin信號(hào)通路有關(guān)，使得雌孕激素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)下降，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、縮小肌瘤體積。

3 民族藥治療

民族醫(yī)藥是各少數(shù)民族經(jīng)過(guò)數(shù)千年歷史傳承和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來(lái)的特有的醫(yī)學(xué)理論體系，民族藥在治療子宮肌瘤方面也有顯著療效。黔東南苗醫(yī)根據(jù)兩綱五經(jīng)認(rèn)為秋念嘎波（子宮肌瘤）有熱經(jīng)、冷經(jīng)之分，常用仰松芭（香附）、萵有加溜（狗脊）等熱藥入冷經(jīng)，或用朗萵躍（蚊母草）、萵灰秋（土大黃）等冷藥入熱經(jīng)^[47]。彝醫(yī)中的“拉魯”為腹內(nèi)包塊即子宮肌瘤。彝藥“祖莫”，俗稱山土瓜，以根入藥主治腹內(nèi)包塊，其消痞散結(jié)、舒肝理氣的功效是彝醫(yī)的獨(dú)特用藥經(jīng)驗(yàn);彝藥“錫傲猛”，漢名又稱樹蘿卜，具有順氣活血、利水消腫之功效，彝醫(yī)亦常用其治療腹內(nèi)包塊等。傣藥中的埋叮囊（美登木）具有清火解毒、消腫止痛、調(diào)補(bǔ)風(fēng)塔的功效，常與白花蛇舌草、鹿仙草等多種草藥炮制后等量磨成粉制成片劑，臨床上可將其用于治療子宮肌瘤^[48]。另有傣藥配方中成藥消結(jié)安膠囊在臨床應(yīng)用上對(duì)子宮肌瘤具有顯著治療作用^[49]。

4 西藥治療

西醫(yī)主要從控制雌激素與孕激素水平出發(fā)，以及一些其他治療途徑如降低機(jī)體黃體酮含量、補(bǔ)充維生素D等等^[50]。子宮肌瘤作為激素依賴性良性肌瘤，由于多重因素的影響^[51-53]，在肌瘤以及周圍肌層細(xì)胞中均檢測(cè)到雌、孕激素受體高表達(dá)，且相關(guān)激素水平顯著高于正常細(xì)胞^[54]。調(diào)節(jié)雌激素的藥物主要有：調(diào)節(jié)性腺激素釋放激素藥物^[55-56]、雌激素受體拮抗劑^[57]、芳香化酶抑制劑^[58]、人工合成雄性激素^[59]等等。調(diào)節(jié)孕激素藥物以選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑中的米非司酮^{[6， 60]}、醋酸烏利司他^[61]為主，還采用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)局部高濃度孕激素抑制子宮內(nèi)膜增生^[62]。

目前臨床上的西藥治療方式均能有效縮小子宮肌瘤體積、改善相關(guān)臨床癥狀，但多存在停藥后子宮肌瘤體積變大、雌孕激素抑制過(guò)度、骨密度下降等不良反應(yīng)，還需進(jìn)一步改善^[63-66]。

5 小結(jié)與展望

子宮肌瘤由于其高發(fā)病率和發(fā)病前期無(wú)明顯癥狀等特點(diǎn)，一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)，絕大多數(shù)患病女性在體檢中才發(fā)現(xiàn)異常，而如今國(guó)民的定期體檢意識(shí)依然相對(duì)薄弱。因此研發(fā)可用于快速準(zhǔn)確診斷子宮肌瘤的藥物也是學(xué)者們將來(lái)研究的一大方向，便于盡早發(fā)現(xiàn)疾病，為治療、控制病情爭(zhēng)取更多時(shí)間。在治療方面，分子機(jī)制領(lǐng)域研究中關(guān)于子宮肌瘤的通路僅有p44/42MAPK和Frizzled/Wnt兩條信號(hào)通路，相關(guān)因子和藥物靶點(diǎn)也尚未發(fā)現(xiàn)，難以開(kāi)發(fā)出有效靶向藥物，因此可從此角度出發(fā)尋找治療子宮肌瘤的有效靶向藥物，更加精準(zhǔn)地治療病灶，減輕藥物作用全身而帶來(lái)的副作用。目前西藥大多是從降低雌、孕激素為途徑進(jìn)行治療，中藥及民族藥則常運(yùn)用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等藥物?，F(xiàn)存藥物均可顯著縮小子宮肌瘤體積、改善臨床癥狀，但在應(yīng)用中也存在諸多問(wèn)題。如西藥停藥后肌瘤變大以及治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)等弊端;傳統(tǒng)藥物副作用小，多數(shù)治療方案停藥后并不會(huì)出現(xiàn)肌瘤變大現(xiàn)象，但與西藥相比則作用速度較為緩慢且許多藥物治療機(jī)制尚不明確^[67]。不僅要注重西藥的結(jié)構(gòu)尋求技術(shù)突破以降低不良反應(yīng)發(fā)生率外，也要加強(qiáng)對(duì)中藥、民族藥的基礎(chǔ)性研究以及藥物篩選。中醫(yī)與民族醫(yī)根據(jù)前人用藥經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已有許多治療子宮肌瘤的特效藥物，但由于缺乏現(xiàn)代科學(xué)理論支撐難以得到推廣，所以研究者們應(yīng)當(dāng)從藥效的準(zhǔn)確性、藥物的安全性還有其作用機(jī)制等多方面為這類藥物提供更多的理論支持。同時(shí)研究者們不僅要注重傳統(tǒng)醫(yī)藥的深入開(kāi)發(fā)，更重要的是研究者們應(yīng)當(dāng)尋求更多中西融合的治療模式，如今臨床諸多問(wèn)題單從中藥或西藥出發(fā)都無(wú)法解決，所以中西融合治療是大勢(shì)所趨。在治療模式上，遵循“西藥應(yīng)急，中藥緩圖”的原則，先西后中或以小劑量西藥搭配傳統(tǒng)藥物的治療方案以此來(lái)減輕西藥帶來(lái)的不良反應(yīng)可有效解決傳統(tǒng)藥物起效緩慢的缺點(diǎn);在藥物研究中應(yīng)當(dāng)西為中用，根據(jù)西藥藥理作用尋找對(duì)應(yīng)中藥功效，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等以便于更加快捷篩選出可用于子宮肌瘤的傳統(tǒng)藥物。研究者們應(yīng)當(dāng)將中醫(yī)學(xué)與西醫(yī)學(xué)有效融合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，協(xié)同發(fā)展，兩道并行為治療子宮肌瘤創(chuàng)造新的可能。

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（收稿日期：2021-03-17 編輯：陶希睿）