帕克斯洛韋（Paxlovid）臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

鄧中平 劉藝平

【中圖分類號】 R9 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）10--01

到目前為止，全球COVID-19共導(dǎo)致4.69億患者感染，609萬人死亡。COVID-19給人類健康帶來威脅，同時對全球政治、經(jīng)濟(jì)、社會產(chǎn)生深刻影響。帕克斯洛韋（Paxlovid）是第二代蛋白酶抑制劑奈瑪特韋的復(fù)方（含藥物增強(qiáng)劑利托那韋），用于治療發(fā)病5天以內(nèi)的輕型、普通型且伴有進(jìn)展為重癥新冠肺炎的成人[1， 2]。 帕克斯洛韋為口服小分子抗病毒藥物，與安慰劑相比，帕克斯洛韋降低了 89%（0.7% vs 6.5%）的住院/死亡風(fēng)險[3， 4]。帕克斯洛韋剛進(jìn)入我國，如何做好帕克斯洛韋藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對于發(fā)揮藥物療效，減少藥物不良反應(yīng)，最大程度保護(hù)患者健康意義重大。

1.毒株的影響

奈瑪特韋是一種 COVID-19主要蛋白酶 Mpro（3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類抑制劑，能抑制 COVID-19 Mpro 可使其無法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制，而利托那韋抑制CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，增強(qiáng)了奈瑪特韋的活性[5]。與安慰劑相比，帕克斯洛韋有非常強(qiáng)抗病毒活性，能將病毒載量降低10 倍左右。體外實驗（dNHBE 細(xì)胞）顯示，奈瑪特韋對 COVID-19的 α、γ、δ、Mu和 Omicron均有活性，但對β敏感性相對較差。Mpro是新冠病毒中不會發(fā)生突變的一部分，帕克斯洛韋理論上不會受COVID-19變異的影響，但帕克斯洛韋仍存在挑戰(zhàn)[5， 6]。

2.特殊人群的使用

帕克斯洛韋用于治療可進(jìn)展為中、重癥新冠肺炎的成人患者。未成年人、孕產(chǎn)婦的安全性僅限于動物實驗。在大鼠和兔子胚胎-胎兒發(fā)育研究中發(fā)現(xiàn)帕克斯洛韋對雄性和雌性的生育能力無影響，也未見畸形和胚胎-胎仔致死性，但可見骨化延遲、胎仔體重下降、隱睪發(fā)生率略有增加[7]。在母體毒性劑量可見重吸收、窩仔數(shù)減少、胎仔體重下降。因此，對于特殊人群臨床決策要充分權(quán)衡利弊。

3.肝腎功能不全人群的使用

奈瑪特韋主要以原型經(jīng)腎臟排泄，利托那韋主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)清除。輕度腎損傷（eGFR ≥ 60 至<90 mL/min）無需調(diào)整劑量，中度腎損傷患者（eGFR ≥ 30 至<60 mL/min），給藥頻率不變，奈瑪特韋劑量減半，而利托那韋不需調(diào)整。重度腎損傷（eGFR<30 mL/min）患者不建議使用本品。輕度、中度肝損傷（Child Pugh A 級和B 級）肝損傷患者無需調(diào)整本品劑量。因無重度肝損傷患者研究，臨床使用應(yīng)充分權(quán)衡利弊。

4. 合并其他疾病治療時的注意事項

高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病、器官移植患者是COVID-19死亡的高風(fēng)險因素。這些患者常常服用抗心律失常、抗血小板和降脂藥物等時，因此與帕克斯洛韋存在有臨床意義的相互作用，治療中權(quán)衡充分評估用藥的風(fēng)險[8]。奈瑪特韋是人P-gp和 CYP3A 的底物，同時奈瑪特韋主要由 CYP3A4 代謝，能可逆性地抑制 CYP3A4 和MDR1。利托那韋是 CYP3A和CYP2D6的底物。CYP3A4的誘導(dǎo)劑能降低奈瑪特韋和利托那韋的血漿濃度而降低本品的療效;CYP3A4的抑制劑可升高奈瑪特韋/利托那韋的濃度。帕克斯洛韋與高度依賴 CYP3A 進(jìn)行清除的藥物（如胺碘酮、普羅帕酮、康奈非尼、福坦替尼、伊布替尼、來那替尼、維奈克拉等）聯(lián)用時，其血漿濃度升高會導(dǎo)致危及生命的不良反應(yīng)。強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英、阿帕他胺）會顯著降低奈瑪特韋/利托那韋血漿濃度，導(dǎo)致治療失敗。因此，高危人群在使用CYP3A4的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑，應(yīng)該高度注意血藥濃度變化帶來的風(fēng)險，及時調(diào)整給藥方案，包括中斷治療或者降低給藥劑量的措施[9， 10]。

5.帕克斯洛韋的安全性

帕克斯洛韋短時間應(yīng)用安全性良好，不良反應(yīng)輕度，主要為消化道不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。在2224人群中的一項研究表明，不良反應(yīng)（與安慰劑組比）為味覺障礙（6% vs 1%），腹瀉（3% vs 2%），高血壓（1%vs <1%）和肌痛（1% vs <1%）[1， 11]。

帕克斯洛韋作為一個獲得緊急使用許可的藥物，臨床應(yīng)用的資料仍然有限，在臨床實踐中密切關(guān)注患者使用的情況，做好安全性和療效評價，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

References

[1] Paxlovid. 2012. Bethesda （MD）.

[2] Lamb YN. Nirmatrelvir Plus Ritonavir： First Approval. Drugs. 2022 .

[3] Hammond J， Leister-Tebbe H， Gardner A， et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk， Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 .

[4] Mahase E. Covid-19： Pfizer’s paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness， company reports. BMJ. 2021. 375： n2713.

[5] Reina J， Iglesias C. [Nirmatrelvir plus ritonavir （Paxlovid） a potent SARS-CoV-2 3CLpro protease inhibitor combination]. Rev Esp Quimioter. 2022 .

[6] Choi JH， Lee YH， Kwon TW， Ko SG， Nah SY， Cho IH. Can Panax ginseng help control cytokine storm in COVID-19. J Ginseng Res. 2022 .

[7] Catlin NR， Bowman CJ， Campion SN， et al. Reproductive and developmental safety of nirmatrelvir （PF-07321332）， an oral SARS-CoV-2 M（pro） inhibitor in animal models. Reprod Toxicol. 2022. 108： 56-61.

[8] Nappi F， Iervolino A， Avtaar Singh SS. Molecular Insights of SARS-CoV-2 Antivirals Administration： A Balance between Safety Profiles and Impact on Cardiovascular Phenotypes. Biomedicines. 2022. 10（2）.

[9] Salerno DM， Jennings DL， Lange NW， et al. Early clinical experience with nirmatrelvir/ritonavir for treatment of COVID-19 in solid organ transplant recipients. Am J Transplant. 2022 .

[10] Mikus G， Foerster KI， Terstegen T， et al. Oral Drugs Against COVID-19-Management of Drug Interactions With the Use of Nirmatrelvir/Ritonavir. Dtsch Arztebl Int. 2022. （Forthcoming）.

[11] Saravolatz LD， Depcinski S， Sharma M. Molnupiravir and Nirmatrelvir-Ritonavir： Oral COVID Antiviral Drugs. Clin Infect Dis. 2022 .