中老年非糖尿病人群中預(yù)估人體脂肪質(zhì)量及比例與胰島素抵抗的關(guān)系研究

阮海燕，李麗英，鄭翼，陳曉平，何森*

本研究行業(yè)價值：

國外學(xué)者根據(jù)NHANES 1999—2006人群構(gòu)建了基于年齡、身高、腰圍、體質(zhì)量等簡易計算指標預(yù)估人體脂肪質(zhì)量（pFM）及預(yù)估人體脂肪比例（pFP），現(xiàn)已有國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在歐美人群中pFM、pFP可較好地預(yù)測糖尿病及心血管事件發(fā)生。因中國人群與歐美人群脂肪分布存在差異，在中國人群中，pFM和pFP是否可較好預(yù)測胰島素抵抗（IR）的相關(guān)研究較少。本研究探討了在成都地區(qū)中老年非糖尿病自然人群中pFM及pFP與IR的相關(guān)性，研究結(jié)果提示pFM和pFP與IR獨立相關(guān)，對于IR具有較好的預(yù)測價值。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰島素的相關(guān)靶組織和器官（如肝臟、骨骼肌、脂肪組織和下丘腦等）對內(nèi)源性或外源性的胰島素利用效率降低，以致正常水平的胰島素不能發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，是機體對胰島素生物反應(yīng)性降低甚至喪失而產(chǎn)生的一系列病理生理變化[1-3]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IR是代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合征、脂肪肝及抑郁等多種疾病的共同病理基礎(chǔ)[3-6]；因此識別IR具有重要的臨床價值。既往眾多研究提示人體脂肪的過度增加與IR密切相關(guān)[2，5，7-9]；臨床實踐中，測定人體脂肪的金標準通常采用雙能X線吸收測量法[10]，但其經(jīng)濟衛(wèi)生學(xué)成本較高。

近期，國外學(xué)者根據(jù)NHANES 1999—2006人群構(gòu)建了簡易計算指標：預(yù)估人體脂肪質(zhì)量（predicted fat mass，pFM）及預(yù)估人體脂肪比例（predicted fat percent，pFP）[11]。上述指標構(gòu)建后，已有研究提示在歐美人群中pFM及pFP可較好地預(yù)測糖尿病及心血管事件的發(fā)生[12-14]。但是，目前研究提示中國人群和歐美人群pFP具有較大差異，因此，上述指標在中國人群的應(yīng)用價值需要進一步探討。如前所述，脂肪異常與IR密切相關(guān)，而pFM及pFP在中國人群中是否能預(yù)測IR，目前相關(guān)研究較少。因此，本研究探討成都地區(qū)中老年非糖尿病自然人群中pFM及pFP與IR的關(guān)系，以期為IR的預(yù)測提供有效的指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為“中國代謝綜合征發(fā)病趨勢和綜合控制研究”（“十一五”科技支撐項目）的一部分（中國四川省成都市隊列）。于2007年5月，在四川省成都市成華區(qū)采用隨機整群抽樣方法抽取中老年自然人群共711例，排除已診斷為糖尿病者141例，最終納入570例非糖尿病人群。

本研究系中華人民共和國衛(wèi)生部和中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部重點支持的國家“十一五”科技支撐項目，由衛(wèi)生部心血管病防治研究中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院牽頭負責，聯(lián)合了國內(nèi)50余家心血管疾病醫(yī)療和防治機構(gòu)共同參與。該項目經(jīng)中華人民共和國衛(wèi)生部及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準，四川大學(xué)華西醫(yī)院為參與該項目的分中心，研究對象均對本研究知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)收集 由經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員對抽樣人群進行調(diào)查研究，調(diào)查內(nèi)容主要包括標準化的問卷調(diào)查、體格檢查和實驗室檢查。問卷調(diào)查內(nèi)容包括一般人口學(xué)資料，如性別、年齡、高血壓病史及糖尿病病史等；體格檢查包括血壓、心率、身高、體質(zhì)量、腰圍及臀圍等；實驗室檢查包括空腹血清總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、尿酸、空腹胰島素等。研究人群的其他相關(guān)信息可參考已發(fā)表文獻[5，15-16]。

1.3 相關(guān)定義 IR采用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）進行評估：HOMA-IR=空腹胰島素（mU/ml）×空腹血糖（mmol/L）/22.5；根據(jù)既往研究[6，17]，IR定義為HOMA-IR的最高1/5位（本研究中即≥1.66）。

此外，根據(jù)原始研究中的定義[11]，pFM及pFP的計算公式如下。

pFM計算公式為，男性：pFM=-18.592-0.009×年齡（歲）-0.080×身高（cm）+0.226×體質(zhì)量（kg）+0.387× 腰 圍（cm）+0.080× 墨 西 哥 -0.188× 西班牙-0.483×黑人+1.050×其他種族；女性：pFM=11.817+0.041× 年 齡（ 歲）-0.199× 身 高（cm+0.610×體質(zhì)量（kg）+0.044×腰圍（cm）+0.388×墨西哥+0.073×西班牙-1.187×黑人+0.325×其他種族。

pFP計算公式為，男性：pFP=0.02+0.00×年齡（歲）-0.07×身高（cm）-0.08×體質(zhì)量（kg）+0.48×腰圍（cm）+0.32× 墨 西 哥 +0.02× 西 班 牙 -0.65× 黑人+1.12×其他種族；女性：pFP=50.46+0.07×年齡（歲）-0.26×身高（cm）+0.27×體質(zhì)量（kg）+0.10×腰圍（cm）+0.89×墨西哥+0.49×西班牙-1.57×黑人+0.43×其他種族（注：以上方程式以白人為參考，其他種族變量選擇為是=1，否=0）。

本研究中其他指標的相關(guān)定義：體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。身體形態(tài)指數(shù)（a new body shape index，ABSI）=腰圍/（BMI2/3×身高1/2）（ 其 中 腰 圍 和 身 高 單 位 為 m）[15，18]。腰高比（waist to height ratio，WHtR）=腰圍（cm）/身高（cm）。糖尿病診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2020年制定的《中國2型糖尿病防治指南（2020版）》[19]：有糖尿病病史或空腹血糖≥7.0 mmol/L；滿足上述標準即診斷為糖尿病，由于臨床實踐操作性，本研究未進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）檢查。高血壓診斷標準參考《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[20]：收縮壓≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg或正在服用降壓藥物。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R軟件（版本4.1.0）進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，趨勢性分析分別采用Spearman檢驗和Mantel-Haenszel檢驗；采用單因素及多因素Logistic回歸分析探究各個變量與IR之間的關(guān)系；并使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各個變量對IR的區(qū)分能力。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料 570例研究對象中，男320例（56.14%），女250例（43.86%）；年齡44～83歲，中位年齡62.0（58.0，67.0）歲；身高141.0～182.0 cm，中位身高162.0（156.0，168.0）cm；體質(zhì)量36.0～92.0 kg，平均體質(zhì)量（62.0±10.1）kg；腰圍58.0～116.0 cm，平均腰圍（82.0±9.6）cm；pFM 2.34～41.41 kg，平均pFM（18.59±6.47）kg；pFP 13.95%～48.46%，中位 pFP 28.97（23.77，37.39）%；HOMA-IR 0.01～5.50， 中 位HOMA-IR 1.05（0.72，1.53）；其他人口學(xué)資料詳見表1。

表1 研究對象的人口學(xué)資料（n=570）Table 1 Demographic，anthropometric and metabolic parameters of a middle-aged and elderly non-diabetic population of Chengdu

2.2 pFM及pFP與HOMA-IR及IR的關(guān)系 本研究中共115例研究對象發(fā)生IR。將研究人群按照pFM的切點（10、20 kg及30 kg）進行分組，分別為[2.34，10.00）組48例、[10.00，20.00）組295例、[20.00，30.00）組207例、[30，41.41）組20例，隨著pFM的增加，HOMA-IR和IR患病率逐漸增加（P<0.05），見表2。

表2 不同水平的pFM組HOMA-IR和IR患病率比較Table 2 Comparison of HOMA-IR and insulin resistance in a middle-aged and elderly non-diabetic population of Chengdu by predicted body fat mass

將研究人群按照pFP的切點（20%、30%及40%）進行分組，分別為[13.95，20.00）組41例、[20.00，30.00）組258例、[30.00，40.00）組210例、[40.00，48.46）組61例，隨著pFM的增加，HOMA-IR和IR患病率逐漸增加（P<0.05），見表3。

表3 不同水平的pFP組HOMA-IR和IR患病率比較Table 3 Comparison of HOMA-IR and insulin resistance in a middleaged and elderly non-diabetic population of Chengdu by predicted body fat percentage

2.3 單因素及多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生IR為因變量（賦值：是=1，否=0），以性別（賦值：男=1，女=2）、年齡、高血壓病史（賦值：有=1，無=2）、收縮壓、舒張壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、BMI、ABSI、WHtR、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、尿酸、pFM、pFP（其他變量為連續(xù)變量）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、高血壓病史、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量、腰圍、BMI、ABSI、WHtR、三酰甘油、HDL-C、空腹血糖、尿酸、pFM和pFP是非糖尿病人群發(fā)生IR的影響因素（P<0.05），見表4。

表4 非糖尿病人群發(fā)生IR的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of the performance of different variables for identifying insulin resistance in a middle-aged and elderly non-diabetic population of Chengdu

根據(jù)pFM及pFP的計算公式，年齡、身高、體質(zhì)量及腰圍系計算公式的組分，為避免過度校準，在多因素Logistic回歸分析時未納入以上指標，在校正相關(guān)混雜因素后（包括高血壓病史、收縮壓、舒張壓、尿酸、三酰甘油及HDL-C等），分別以pFM、pFP為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，pFM和pFP是非糖尿病人群發(fā)生IR的影響因素（P<0.05），見表5、6。

表5 pFM對非糖尿病人群發(fā)生IR影響的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with the correlation between predicted body fat mass and insulin resistance in a middle-aged and elderly non-diabetic population of Chengdu

表6 pFP對非糖尿病人群發(fā)生IR影響的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with the correlation between predicted body fat percentage and insulin resistance in a middle-aged and elderly non-diabetic population of Chengdu

2.4 pFM及pFP預(yù)測IR的ROC曲線分析 繪制pFM及pFP預(yù)測非糖尿病人群發(fā)生IR的ROC曲線，結(jié)果顯示，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.777〔95%CI（0.733，0.822）〕、0.719〔95%CI（0.668，0.769）〕（圖1），截斷值分別為38.10 kg、17.74%，見表7。

圖1 人體測量學(xué)指標預(yù)測中老年非糖尿病人群發(fā)生IR的ROC曲線Figure 1 Receiver operating characteristic curves of predicted body fat mass，predicted body fat percentage，waistline，BMI，WHtR and ABSI in identifying insulin resistance in a middle-aged and elderly non-diabetic population of Chengdu

表7 人體測量學(xué)指標預(yù)測中老年非糖尿病人群發(fā)生IR的效能Table 7 Predictive efficacies of predicted body fat mass，predicted body fat percentage，and four anthropometric parameters for insulin resistance in a middle-aged and elderly non-diabetic population of Chengdu

同時繪制腰圍、BMI、WHtR、ABSI預(yù)測IR的ROC曲線，結(jié)果顯示，腰圍、BMI、WHtR及ABSI預(yù)測IR的AUC分別為：0.749〔95%CI（0.700，0.798）〕、0.753〔95%CI（0.706，0.801）〕、0.768〔95%CI（0.722，0.815）〕及0.618〔95%CI（0.561，0.675）〕（圖1、表7）。

pFM與腰圍、BMI、WHtR的AUC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.243，P=0.214；Z=1.439，P=0.150；Z=0.520，P=0.603），pFM的AUC大于ABSI，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.452，P<0.001）。

pFP與腰圍、BMI、WHtR的AUC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.900，P=0.369；Z=-1.252，P=0.210；Z=-1.911，P=0.056），pFP的AUC大于ABSI，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.486，P=0.013）。

3 討論

IR與2型糖尿病、代謝綜合征、高血壓、冠心病、腫瘤、內(nèi)皮功能障礙、抑郁及肺動脈高壓等有關(guān)。肥胖引起IR的主要機制與炎性反應(yīng)、線粒體功能障礙、高胰島素血癥、脂肪毒性、氧化應(yīng)激等有關(guān)，同時與基因、年齡、脂肪肝、組織缺氧和脂肪代謝障礙有關(guān)。

本研究目的系探討成都地區(qū)中老年非糖尿病自然人群中pFM及pFP與IR的關(guān)系，結(jié)果顯示pFM及pFP與IR獨立相關(guān)，可較好地識別IR；但pFM、pFP對IR的識別能力并不優(yōu)于傳統(tǒng)人體測量指標。

既往常用BMI、腰圍等預(yù)測IR，但由于不同種族脂肪分布存在差異。WU等[5]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在南亞人群中，IR的高發(fā)病率與中心型肥胖有關(guān)，IR可增加糖尿病、高血壓發(fā)病率，增加空腹及餐后血糖、三酰甘油水平，降低HDL-C；在亞裔印度人中，IR與內(nèi)臟脂肪有關(guān)，內(nèi)臟脂肪的增加也可引起脂代謝障礙，增加糖尿病、冠心病的發(fā)病率。

LEE等[11]根據(jù) NHANES 1999—2006人群構(gòu)建了簡易計算指標pFM及pFP，上述簡易計算指標基于年齡、身高、體質(zhì)量、腰圍及種族，指標構(gòu)建過程中與雙能X線吸收測量法評估的脂肪進行對照，結(jié)果顯示pFM及pFP與雙能X線吸收測量法結(jié)果一致。上述指標構(gòu)建后，系列研究提示pFM及pFP在歐美人群中預(yù)測2型糖尿病及肥胖的能力優(yōu)于傳統(tǒng)指標BMI及腰圍[11，14]；并發(fā)現(xiàn)在歐美人群中，pFM與射血分數(shù)保留性心衰（HFpEF）具有相關(guān)性[12]，且與心血管及腫瘤的死亡率也呈正相關(guān)[13]。這些結(jié)果提示pFM及pFP具有較好的臨床應(yīng)用價值。

目前，IR及2型糖尿病已經(jīng)成為全球廣泛流行的疾病之一，而肥胖及相關(guān)脂肪組織的異常堆積是導(dǎo)致上述疾病的主要影響因素[6，18，21-22]。肥胖狀況下的脂肪組織增加及其引起的巨噬細胞浸潤可導(dǎo)致促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）等分泌增多，并可導(dǎo)致游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）的異常釋放[2，23-25]。上述脂肪組織堆積相關(guān)的炎性因子改變最終可影響糖代謝異常，進而導(dǎo)致IR及糖尿病等；因此，代表人體脂肪的pFM及pFP指標可區(qū)分IR，并與IR密切相關(guān)。但是，需要注意不同種族的脂肪分布存在差異[15]，如加拿大的一項研究比較了其原著住民、中國人、歐洲人、南亞人不同種族人群內(nèi)臟脂肪堆積特點，發(fā)現(xiàn)當全身脂肪含量>9.1 kg時，中國人內(nèi)臟的脂肪分布比例比歐洲人明顯增加（P=0.008）[25-26]。本研究探討的指標pFM及pFP來自歐美人群，因此，雖然本研究提示pFM及pFP可在中國人群中預(yù)測IR，但相關(guān)指標的系數(shù)是否需要在我國人群中進行校準，尚需進一步研究。

本研究也具有一定局限性：（1）本研究中IR未采用胰島素鉗夾技術(shù)進行確認，雖然該技術(shù)被認為是經(jīng)典的方法[27]，但測量程序復(fù)雜，且經(jīng)濟成本高，在流行病學(xué)調(diào)查中并不適用。因此，本研究通過HOMAIR進行評估，該方法更加方便且經(jīng)濟、有效。（2）基于HOMA-IR確認的IR，在不同研究中定義不同，HOMA-IR切點既往曾采用基于第50百分位、第75百分位與第90百分位，以及最高五分之一位或三分之一的下界等[28]。在本研究中，高于第80百分位定義為IR（HOMA-IR切點為≥1.66）；定義切點雖較武斷，但具有臨床操作性[6，17]。（3）本研究是基于成都市成華區(qū)中老年人群，研究人群樣本量相對較小、具有一定局限性，是否可外延到其他地區(qū)及其他人群，需擴大樣本量進一步研究驗證。另外，本研究也未在不同種族中進行對比研究。

本研究顯示在成都地區(qū)中老年非糖尿病自然人群中，pFM及pFP與IR獨立相關(guān)，并可有效地識別IR。IR作為2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的必然病理生理過程，未來的研究是否可在中國人群中運用pFM及pFP預(yù)測2型糖尿病，尚待進一步研究。

作者貢獻：阮海燕負責數(shù)據(jù)清洗和統(tǒng)計學(xué)分析、繪制圖表及論文起草；李麗英、鄭翼負責試驗調(diào)查對象的選取、樣本的采集、指標化驗與檢測等核查；陳曉平提出研究思路，設(shè)計研究方案，提出研究命題；何森參與并負責研究所有過程，負責論文最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。