文拉法辛與黛力新對(duì)難治性非糜爛性胃食管反流病患者的臨床對(duì)照研究

劉德龍，盧光新

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease,GERD）是消化系統(tǒng)最常見的疾病之一，以胃部灼熱及胃內(nèi)容物反流到食管為主要癥狀［1］。非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosive reflux disease,NERD）是GERD 在臨床上最常見的亞型，約占60%～80%，主要特征為有胃部灼熱、反流等癥狀而內(nèi)鏡下無食管黏膜的損傷。NERD 的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，且發(fā)病率高、經(jīng)常反復(fù)發(fā)作、治愈困難，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）是目前NERD 的主要治療藥物，但是仍有高達(dá)40%的NERD 患者即使經(jīng)過了優(yōu)化PPI 治療（優(yōu)化的PPI 試驗(yàn)包括至少8 周的雙劑量PPI 治療）后，仍有明顯的胃部灼熱及胃內(nèi)容物反流到食管的癥狀，這類患者亦被稱為難治性非糜爛性胃食管反流?。?］。

有臨床研究表明，難治性NERD 的發(fā)病機(jī)理與焦慮、抑郁等心理精神因素關(guān)系密切，在臨床治療過程中，加用抗焦慮、抑郁藥物可以有效的幫助患者減輕胃食管反流癥狀［3］。因此，近年來，一些抗焦慮、抑郁藥物如黛力新、舒必利等被應(yīng)用于難治性NERD 的治療中。然而，由于各種原因，目前尚無指南推薦確切的抗焦慮、抑郁藥物應(yīng)用于對(duì)難治性NERD 的治療。目前黛力新在我國(guó)對(duì)伴焦慮、抑郁的難治性NERD 的抗焦慮、抑郁治療比較多見，有研究表明文拉法辛在抗抑郁、焦慮方面療效頗佳，但在我國(guó)尚無應(yīng)用文拉法辛治療難治性NERD 內(nèi)的報(bào)導(dǎo)。本研究通過觀察分析文拉法辛與黛力新對(duì)難治性NERD 的臨床療效對(duì)比，旨在為今后難治性NERD 治療提供一條可參考的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月至2020 年6 月于湖北省十堰市人民醫(yī)院消化科門診及住院部的NERD 患者，共有90 例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入組，其中男41 例，女49 例，病程0.3～8 年，所有患者均已簽署知情同意書。隨機(jī)將入組患者分為三組，各30 例。對(duì)照組男12 例，女18 例，平均年齡（42.3±3.7）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.33±5.23）kg/m2，平均病程（6.15±2.64）年，有飲酒史者25 人；黛力新組男15 例，女15 例，平均年齡（43.6±5.2）歲，平均BMI（23.55±4.42）kg/m2，平均病程（5.58±2.75）年，有飲酒史者28 人；文拉法辛組男14例，女16 例，平均年齡（43.9±7.8）歲，平均BMI（23.03±5.63）kg/m2，平均病程（5.69±1.78）年，有飲酒史者28 人。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖北省十堰市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。

1.2 篩選條件

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲，性別不限；②具有胃灼熱、反酸等典型癥狀，伴或不伴有噯氣、腹脹、咽喉部不適、咳嗽等食管外癥狀及非典型癥狀者；③胃鏡檢查未見食管黏膜病變；④經(jīng)雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）治療8 周后，仍存在胃內(nèi)容物反流、胃灼熱等，癥狀無顯著減輕；⑤無精神藥物使用史；⑥GERD 診斷問卷（GERDQ）評(píng)分≥8 分；⑦漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）評(píng)分≥10 和/或漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAMD）評(píng)分≥12分；⑧臨床資料完整，依從性高，遵醫(yī)囑正確服藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有其他消化性疾病病史者：Barrett 食管、反流性食管炎、消化性潰瘍、糜爛性胃炎、胃息肉、食管裂孔疝、上消化道手術(shù)史、腫瘤；②嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等重要器官重大器質(zhì)性病變者；③近2 周有非甾體抗炎藥（NSAIDs）（如阿司匹林等）、口服抗凝藥物及其他會(huì)引起食管損傷的藥物（如雙膦酸鹽、四環(huán)素、鐵劑、抗腫瘤藥物）治療史；④妊娠期女性、哺乳期女性以及有精神方面病史者；⑤對(duì)文拉法辛和（或）黛力新和（或）艾司奧美拉唑過敏者；⑥拒絕胃鏡和藥物治療者。

1.3 治療方法

對(duì)照組：艾司奧美拉唑40 mg，2 次/d 治療；黛力新組：黛力新10 mg，2 次/d，加艾司奧美拉唑40 mg，2 次/d；文拉法辛組：艾司奧美拉唑40 mg，2 次/d，加文拉法辛25～75 mg，3 次/d（根據(jù)患者病情、HAMA、HAMD 評(píng)分及藥物耐受性等進(jìn)行調(diào)整劑量），總療程8 周。

1.4 觀察指標(biāo)

分別使用GERDQ 及HAMA 及HAMD 評(píng)估三組在治療前及治療2 周、4 周、8 周后胃食管反流癥狀及精神心理因素的改變；GERDQ 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)患者反食、反酸、胃灼熱感、胸骨痛等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分。依據(jù)胃食管癥狀程度及發(fā)作次數(shù)打分：無明顯癥狀計(jì)為1 分；有明顯癥狀，并影響生活計(jì)3 分；癥狀明顯，需藥物治療計(jì)為5 分。癥狀發(fā)作頻率評(píng)分：每周發(fā)作＜1 次、1 次、2～3 次、4～5 次、6～7 次分別計(jì)1～5 分。滿分40 分，評(píng)分與病情成正比。GERDQ 總積分=癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分+癥狀發(fā)生頻數(shù)評(píng)分。精神、心理因素評(píng)估方法：HAMD 得分為0～68 分，分值與患者的抑郁程度成正比；HAMA 評(píng)分為0～56 分，得分與患者的焦慮程度正相關(guān)。打分標(biāo)準(zhǔn)參考17 項(xiàng)版本的漢密爾頓焦慮、抑郁量表，HAMD 得分＞12 分為抑郁狀態(tài)，HAMA 得分＞10 分為焦慮狀態(tài)。記錄觀察過程中各組患者不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理方法采用SPSS 26.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前及治療2 周后各組GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分比較

各組治療前GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組在治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。黛力新組及文拉法辛組在治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療2 周后黛力新組及文拉法辛組GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分均較對(duì)照組降低（P＜0.05）；文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA 和HAMD 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組治療前及治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分比較（n=30,,分）

表1 三組治療前及治療2 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分比較（n=30,,分）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 治療4 周及治療8 周后各組GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分比較

治療4 周后，黛力新組及文拉法辛組GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA 和HAMD 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8 周后，與對(duì)照組比較，文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；文拉法辛組HAMA 評(píng)分降低幅度高于黛力新組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組治療4 周及治療8 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分比較（n=30,,分）

表2 三組治療4 周及治療8 周后GERDQ、HAMD、HAMA 評(píng)分比較（n=30,,分）

注：1）與對(duì)照組比較，P＜0.05；2）與黛力新組比較，P＜0.05。

2.3 藥物不良反應(yīng)比較

治療期間，文拉法辛組出現(xiàn)口干2 人，頭昏、乏力1 人，均自行緩解；黛力新組出現(xiàn)輕度頭暈1 例，納差2 人，均自行緩解，余未見明顯異常。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)學(xué)意義（χ2=6.235,P=0.158）。

3 討論

作為消化系統(tǒng)最常見的疾病之一，NERD 具有發(fā)病率較高、病程較長(zhǎng)、難以徹底治愈、經(jīng)常反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，這可能和其發(fā)病機(jī)制相關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，NERD 的發(fā)病機(jī)理可以概括為以下幾點(diǎn)：①抗反流屏障異常：下食管括約肌功能異常、食管廓清能力下降、食管黏膜屏障功能減弱［4］；②反流進(jìn)攻能力增強(qiáng)包括：酸反流增加、反流酸度增加、炎癥介質(zhì)［5］；③精神、心理因素［6］；④食管內(nèi)臟高敏感性［7］；⑤幽門螺桿菌感染［8］；⑥遺傳因素；⑦食管裂孔疝等。

在現(xiàn)代社會(huì)中，伴隨著人們壓力的增加，在NERD 的發(fā)病機(jī)理中精神、心理因素的比重愈來愈高，已經(jīng)成為了NERD 的主要發(fā)病機(jī)理之一［9］。據(jù)相關(guān)研究表明，焦慮、抑郁狀態(tài)是通過5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary adrenalaxis,HPA）的途徑，使食管敏感性升高，抗反流屏障功能出現(xiàn)異常，進(jìn)而使發(fā)生胃食管反流癥狀的幾率上升，焦慮、抑郁狀態(tài)與胃灼熱、胃內(nèi)容物反流等癥狀間有著明顯的相關(guān)性。因此在難治性NERD 的治療中，對(duì)焦慮、抑郁狀態(tài)的治療亦尤為重要［10-11］。

小劑量氟哌噻噸能促使多巴胺的增加抵抗焦慮、抑郁癥狀；美利曲辛是雙相抗抑郁劑，二者聯(lián)合使用對(duì)輕中度焦慮和抑郁有著較好的治療效果，而黛力新是以上兩種藥物的復(fù)方合劑［12］。文拉法辛對(duì)焦慮、抑郁狀態(tài)有著很好的療效；文拉法辛有抑制5-HT 和NE 中樞神經(jīng)系統(tǒng)再攝取的作用，亦有增加多巴胺含量的作用，可以緩解焦慮、抑郁癥狀，降低大腦對(duì)外界反應(yīng)的敏感性，例如食管高敏感性等，可以緩解胃部灼熱、胃內(nèi)容物反流等癥狀；文拉法辛起效快、不良反應(yīng)較輕、可有效預(yù)防癥狀反復(fù)發(fā)作，對(duì)嚴(yán)重或難治性焦慮抑郁亦有較高的治療價(jià)值［13］。目前關(guān)于兩種藥物對(duì)NERD 患者治療效果對(duì)比研究較少。而本研究在使用艾司奧美拉唑的基礎(chǔ)上，分別加用以上兩種藥物，觀察并比較兩種藥物在NERD 治療的效果。

本研究結(jié)果提示，加用文拉法辛或黛力新的患者對(duì)比僅用艾司奧美拉唑的難治性NERD 患者有著更好的療效。在治療4 周后，文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA、HAMD 評(píng)分相比于對(duì)照組都有明顯下降（P＜0.05）；治療8 周后，文拉法辛組與黛力新組GERDQ、HAMA、HAMD 評(píng)分均較治療前及同時(shí)期對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），文拉法辛組與黛力新組在治療4 周后的GERDQ、HAMD 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但文拉法辛組HAMA 評(píng)分低于黛力新組（P＜0.05），這表明隨著治療療程的延長(zhǎng)，文拉法辛在緩解患者的焦慮狀態(tài)的功效上優(yōu)于黛力新。

本研究表明，PPI 加文拉法辛或黛力新治療難治性NERD 患者，可有效減輕患者胃食管反流癥狀，緩解患者的焦慮、抑郁情緒，并且文拉法辛對(duì)以焦慮癥狀為主的難治性NERD 患者的治療相對(duì)于黛力新效果更好。文拉法辛或黛力新聯(lián)合PPI治療難治性NERD 患者的過程中不良反應(yīng)輕微，可在臨床中推廣。