早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險列線圖模型構(gòu)建

宋林泉，梁志宏

（中山小欖人民醫(yī)院 肝膽外科，廣東 中山 528415）

肝癌是臨床比較常見的惡性腫瘤，主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤，是世界上第五大常見惡性腫瘤［1］。我國是原發(fā)性肝癌高發(fā)率國家之一，尤其在中國東南部地區(qū)較為常見。原發(fā)性肝癌是我國癌癥死亡的第四大誘因之一，給患者的生命健康帶來嚴(yán)重威脅［2］。目前，關(guān)于肝癌形成的病理機(jī)制尚未定論，主要觀點(diǎn)認(rèn)為是丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒協(xié)同感染，在其他化學(xué)物理共同作用下形成的惡性腫瘤［3］。肝癌早期癥狀基本不明顯，其臨床癥狀更多表現(xiàn)為消化系統(tǒng)類癥狀，如腹脹、反酸等消化不良類癥狀［4］。由于此類癥狀不典型、非特異，常常耽誤患者早期癌癥的發(fā)現(xiàn)及診斷，因此應(yīng)定期檢查肝炎高危人群［5］。目前對于肝癌尤其早期肝癌患者，由于病情發(fā)現(xiàn)早，癌細(xì)胞基本無擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，所以主要的臨床治療手段為手術(shù)治療［6］。對于早期肝癌患者行手術(shù)治療如肝切除術(shù)可以有效治療腫瘤患者，其術(shù)后五年內(nèi)生存率達(dá)75%以上，但是其術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險依舊較高［7］。肝切除手術(shù)自身存在的缺點(diǎn)有利于患者術(shù)后復(fù)發(fā)，其可能原因是部分病原灶殘留，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［8］。目前，關(guān)于影響早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素多有探討，主要因素包括腫瘤大小、肝硬化、靜脈癌栓、結(jié)節(jié)數(shù)目、乙肝或丙肝及血管侵犯等［9］。關(guān)于其危險因素風(fēng)險預(yù)測模型卻鮮有報道。本研究主要目的分析早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，建立風(fēng)險列線圖模型，指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員根據(jù)其因素采取針對性預(yù)防護(hù)理措施，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入和統(tǒng)計(jì)2016 年1 月到2020 年1 月中山小欖人民醫(yī)院收治的100 例早期肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)各項(xiàng)臨床診斷符合早期肝癌相關(guān)診斷及臨床特征［10］；②腫瘤體積大小不確定，存在血管癌栓患者；③既往無腫瘤史；④肝癌術(shù)前無放療、化療及手術(shù)史；⑤患者臨床資料病歷等一般資料完整無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者依從度較差，配合度較差；②術(shù)后病理學(xué)特征不符合早期肝癌癥狀；③患者一次性手術(shù)失敗。病人及家屬均知悉同意，本研究已獲得院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)和分析早期肝癌患者的臨床資料。主要包括年齡、性別、總膽紅素、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（HGB）、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤大小、血小板計(jì)數(shù)、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、腫瘤包膜、血管癌栓、手術(shù)時間、血管侵犯、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肝硬化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用Logistic 多因素二分類方程篩選獨(dú)立危險因素，利用R（R3.5.3）軟件包分析及應(yīng)用rms 程序包，構(gòu)建預(yù)測風(fēng)險列線圖模型。同時應(yīng)用caret 程序包行Bootstrap 法（納入數(shù)據(jù)進(jìn)行1 000 次重復(fù)抽樣法）做內(nèi)部驗(yàn)證，采用rms 程序包得出一致性指數(shù)（C-index）。受試者工作特征（ROC）曲線采用ROCR 中rms 程序包所得。

2 結(jié)果

2.1 早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率

本研究中100 例早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)60 例，復(fù)發(fā)率為60%（60/100）。將100 例患者根據(jù)是否復(fù)發(fā)劃分為復(fù)發(fā)組（n=60）和未復(fù)發(fā)組（n=40）。

2.2 兩組臨床資料單因素分析

兩組資料經(jīng)比較分析，年齡、性別、總膽紅素、ALB、HGB、AFP、血小板計(jì)數(shù)、腫瘤包膜、手術(shù)時間、AST、ALT 等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腫瘤大小、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化等臨床資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料單因素分析

2.3 Logistic 多因素回歸分析結(jié)果

以術(shù)后復(fù)發(fā)為因變量，以復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組單因素分析得到的五項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險因素（腫瘤大小、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化）為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果表明：腫瘤大?。?3.747,95%CI：1.368～10.262）、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)（=8.191,95%CI：2.378～28.212）、血管癌栓（=2.782,95%CI：1.105～7.002）、血管侵犯（=2.710,95%CI：0.994～7.393）、肝硬化（=5.479,95%CI:1.681～17.866）是期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

2.4 預(yù)測早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)列線圖模型建立

本研究基于Logistic 多因素二分類分析得到的獨(dú)立危險因素（腫瘤大小、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化），建立預(yù)測風(fēng)險列線圖模型，見圖1。納入原始數(shù)據(jù)行Bootstrap 法（進(jìn)行重復(fù)抽樣1 000 次）采用校準(zhǔn)曲線（calibration curve）和ROC 曲線下積分對該模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。實(shí)際值基本上接近于曲線預(yù)測值，見圖2。C-index指數(shù)0.871（95%CI：0.845～0.896），見圖3。因校準(zhǔn)曲線趨勢基本呈對角線關(guān)系，C-index 指數(shù)預(yù)測風(fēng)險度較好，因此該預(yù)測風(fēng)險列線圖模型具備精準(zhǔn)的風(fēng)險預(yù)測度。

圖1 預(yù)測早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖風(fēng)險模型的建立

圖2 列線圖模型預(yù)測早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的驗(yàn)證

圖3 列線圖模型預(yù)測早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)ROC 曲線

3 討論

在全球范圍內(nèi)，肝癌是最常見的致命惡性腫瘤。病人常被診斷為晚期肝癌，嚴(yán)重導(dǎo)致其預(yù)后不佳［11］。肝癌發(fā)生率通常與人們的生活習(xí)性有關(guān)，如飲酒、食用霉變食物、飲用水污染等，也與病毒性感染有一定的關(guān)系［12］。肝癌早期患者基本無明顯臨床表現(xiàn)，多伴隨一些腹脹、食欲減退、嘔吐等非典型肝癌癥狀，極易被誤診斷為消化道類疾?。?3］。隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展完善，其臨床診斷及檢測手段的應(yīng)用，早期肝癌的診斷率有了明顯地提高［14］。目前，手術(shù)治療可以有效控制肝癌病情，明顯改善患者預(yù)后，準(zhǔn)確預(yù)測肝癌預(yù)后，有助于醫(yī)務(wù)人員結(jié)合肝治療輔助手段，切實(shí)改善患者的生存情況［15］。但是，術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者預(yù)后，且復(fù)發(fā)的影響機(jī)制較為復(fù)雜，嚴(yán)重威脅患者生命健康安全［16］。肝癌復(fù)發(fā)主要原因：一是病原灶在術(shù)中、術(shù)前發(fā)生一定程度的轉(zhuǎn)移；二是肝癌多位點(diǎn)形成，即促癌因素作用于肝組織導(dǎo)致肝癌再發(fā)。肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)多與手術(shù)條件措施以及腫瘤自身特征有關(guān)，晚期復(fù)發(fā)基本與肝癌促癌因子有密切的聯(lián)系［17］。其肝癌病理性特點(diǎn)影響患者預(yù)后，其危險因素互相作用導(dǎo)致術(shù)后再發(fā)。目前，對于早期肝癌臨床治療仍然存在一定的爭議，因此分析影響早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，可以有效指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員對于患者術(shù)后采取針對性措施，有利于患者預(yù)后。

本研究分析的早期肝癌患者結(jié)果表明，腫瘤大小、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化是早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。腫瘤直徑＞5 cm 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險性遠(yuǎn)高于≤5 cm患者（P＜0.05）。腫瘤較大行手術(shù)治療時，可能難以徹底清理病原灶或癌癥組織、細(xì)胞等，其殘留癌癥原發(fā)灶的可能性較高，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險性較高。江旭等［18］研究表明腫瘤直徑＞5 cm 患者術(shù)后極易復(fù)發(fā)，尤其短期復(fù)發(fā)率極大增加。本研究表明腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)是早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的另一獨(dú)立危險因素，可能機(jī)制是腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目較多其腫瘤病發(fā)位置較多，由于一般結(jié)節(jié)較小難以觀察及時處理，可能造成術(shù)后復(fù)發(fā)的誘導(dǎo)因素。其腫瘤結(jié)節(jié)可能最初體積較少，但屬于惡性繁殖，生長速度極快，很容易造成患者術(shù)后復(fù)發(fā)［19］。血管癌栓是早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，也是腫瘤的并發(fā)癥之一。其主要作用機(jī)制為癌細(xì)胞生長發(fā)展轉(zhuǎn)移，感染或侵襲血管組織，造成血管病變及凝血功能障礙，致使腫瘤血栓形成。其血栓病理性特征為癌細(xì)胞侵入病變形成，其最終病變?yōu)槟[瘤并發(fā)癥。因此，若患者存在血管癌栓，其術(shù)后在促癌因素刺激下，極易誘發(fā)肝癌復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［20］。肝癌細(xì)胞發(fā)生血管侵犯，增加早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險性。其機(jī)制類似于血管癌栓，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過程中，對周圍血管發(fā)生侵犯，導(dǎo)致其血管發(fā)生癌變。而手術(shù)治療早期肝癌的局限性，致使部分侵犯血管的殘留，術(shù)后受到其他因素刺激下，極易造成復(fù)發(fā)的風(fēng)險加大。肝硬化是導(dǎo)致患者早期肝癌發(fā)生的危險因素，也是早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。主要病理為肝硬化是一種慢性持續(xù)性肝損傷，多種病因持續(xù)作用導(dǎo)致患者大部分肝細(xì)胞壞死病變，進(jìn)而造成肝臟嚴(yán)重病變，從而成為早期肝癌及術(shù)后再發(fā)的危險因素。因此，對于肝硬化患者應(yīng)采取支持性治療，降低肝硬化相關(guān)指標(biāo)。另外，有研究表明血清AST 升高與術(shù)后復(fù)發(fā)有密切的聯(lián)系，與本研究結(jié)果有些差異，因此，應(yīng)加大數(shù)據(jù)的篩選與增加，擴(kuò)大樣本量和范圍，對于其他因素深入討論。

綜上所述，腫瘤大小、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、血管癌栓、血管侵犯、肝硬化是早期肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素?；谝陨衔ｋU因素，建立的風(fēng)險預(yù)測模型對于早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有較高的精準(zhǔn)預(yù)測度，可以指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員分析相關(guān)因素的風(fēng)險大小以采取針對性措施，臨床應(yīng)用價值較高。