基于低劑量CT肺癌篩查構(gòu)建影響肺癌發(fā)生風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型

芮軍，姚倩東，王虎

（四川省科學(xué)城醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

肺癌作為較嚴(yán)重的惡性腫瘤，其高發(fā)病率、高死亡率以及逐年上升的趨勢現(xiàn)已成為全球共同關(guān)心的公共衛(wèi)生問題之一。肺癌患者的高死亡率多與疾病發(fā)現(xiàn)較晚有關(guān)，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，5 年存活率僅為16%～18%左右，而若疾病早期發(fā)現(xiàn)，5 年存活率高達(dá)70% 以上，術(shù)后10 年存活率預(yù)期達(dá)到88%以上［1-2］。然而由于多數(shù)群體沒有健康檢查的觀念，加之以往檢查的敏感性較低，多數(shù)患者確診時已處于中晚期。近年來，隨著低劑量CT 檢的廣泛運(yùn)用，其對肺癌的檢出率已大大增加，高達(dá)40%～60%，低劑量CT 肺癌篩查使得高危人群肺癌死亡率下降了20%，極大地增加了患者與醫(yī)務(wù)人員的信心［3-4］。因此，基于低劑量CT 肺癌篩查出的高危人群，并早期給予干預(yù)措施對疾病的治療及預(yù)后具有重要意義。研究顯示，煙齡大于20 年的人群肺癌發(fā)生風(fēng)險是無吸煙史人群的30 倍左右，且80%以上的肺癌患者合并有吸煙史，表明吸煙與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)［5-6］。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，高齡人群肺癌發(fā)生風(fēng)險明顯高于年齡較低人群，50 歲以上肺癌發(fā)生率顯著增加，而80 歲以上肺癌發(fā)生率達(dá)高峰［7-8］。盡管目前診斷技術(shù)有所提高，但對于肺癌高危因素的篩查研究仍不夠系統(tǒng)全面。為此，本研究以2018 年12 月至2020 年4 月于四川省科學(xué)城醫(yī)院放射科行低劑量CT 肺癌篩查的受檢者為研究對象，通過調(diào)取患者的一般資料做Logistic 回歸分析，并建立相應(yīng)的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，給臨床早期治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年12 月至2020 年4 月于四川省科學(xué)城醫(yī)院放射科行低劑量CT 肺癌篩查的130 例受檢者為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生肺癌分為發(fā)生肺癌組（n=28）與未發(fā)生肺癌組（n=102）。發(fā)生組男22 例，女6 例；年齡（76.24±6.31）歲。未發(fā)生組男52 例，女50 例；年齡（54.24±5.49）歲。肺癌確診標(biāo)準(zhǔn)［9］：采用CT 引導(dǎo)下穿刺活檢，結(jié)合患者相關(guān)癥狀表現(xiàn)確診，如具有咳嗽、咳痰以及胸悶胸痛癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn)：①過往無5 年肺癌疾病史；②年齡大于18 周歲；③無明顯的臨床癥狀；④患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能異常；②患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③臨床資料不全。

1.2 觀察指標(biāo)

調(diào)取患者所有信息資料，并在單因素分析基礎(chǔ)上進(jìn)行Logistic 回歸分析?；颊咭话阗Y料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、受教育程度、吸煙史、飲食習(xí)慣、感冒頻次、體育鍛煉、糖尿病、心血管疾病、胸部放射性檢查、肝腎功能異常、肺部陽性結(jié)節(jié)、職業(yè)接觸等，以上危險因素均存在于肺癌發(fā)生之前。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獨(dú)立危險因素的篩選采用Logistic 進(jìn)行回歸分析，并進(jìn)一步采用R 軟件結(jié)合RMS 程序包建立列線圖風(fēng)險預(yù)測模型；應(yīng)用caret程序包的Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用RMS 程序包計(jì)算出評價模型的一致性指數(shù)（C-index）、ROCR結(jié)合RMS 制作受試者工作特征（ROC）曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者單因素分析結(jié)果

兩組患者單因素分析結(jié)果顯示，BMI、飲食習(xí)慣、糖尿病與肝腎功能異常等4 項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間性別、年齡、受教育程度、吸煙史、感冒頻次、體育鍛煉、心血管疾病、胸部放射性檢查史、肺部陽性結(jié)節(jié)以及職業(yè)接觸等10 項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者單因素分析結(jié)果（例）

2.2 兩組患者多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

根據(jù)發(fā)生與未發(fā)生肺癌組的一般資料對比結(jié)果，對性別、年齡、受教育程度、吸煙史、感冒頻次、體育鍛煉、心血管疾病、胸部放射性檢查、肺部陽性結(jié)節(jié)以及職業(yè)接觸等做二元回歸分析。結(jié)果顯示：教育程度、感冒頻次、體育鍛煉、心血管疾病等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），予以剔除；篩選出性別（O^R=1.251,95%CI：0.128～12.257）、年齡（O^R=0.046,95%CI：0.001～1.612）、吸煙史（O^R=5.789,95%CI：0.360～13.134）、胸部放射性檢查（O^R=42.425,95%CI：1.922～3.126）、肺部陽性結(jié)節(jié)（O^R=2.377,95%CI：0.348～16.256）以及職業(yè)接觸（O^R=0.779,95%CI：0.037～16.287）等6 項(xiàng)指標(biāo)為基于低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的危險因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 預(yù)測基于低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的列線圖風(fēng)險模型的建立

本研究基于性別、年齡、吸煙史、胸部放射性檢查、肺部陽性結(jié)節(jié)以及職業(yè)接觸等6 項(xiàng)低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的危險因素，建立預(yù)測基于低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的列線圖風(fēng)險模型，見圖1。Calibration 驗(yàn)證結(jié)果顯示，該模型的預(yù)測值與實(shí)測值基本一致，表明該模型具有較高的預(yù)測性能，見圖2。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，C-index 為0.817（95%CI：0.748～0.886），提示該模型具有較好的精準(zhǔn)度與區(qū)分度，見圖3。

圖1 預(yù)測基于低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的列線圖風(fēng)險模型

圖2 列線圖預(yù)測低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的列線圖風(fēng)險的驗(yàn)證

圖3 列線圖預(yù)測低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的ROC 曲線

3 討論

肺癌作為一種年輕化的惡性腫瘤疾病，現(xiàn)已得到世界各國研究者們的高度關(guān)注，其高發(fā)病率的機(jī)制目前仍未完全闡明，但多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，肺癌的發(fā)生可能與長期吸煙或暴露在吸煙環(huán)境、苯、金屬粉塵等職業(yè)暴露、感冒頻次密切相關(guān)［10-11］。因此，定期的肺癌篩查在早期診斷中具有重要意義。目前臨床上多采用胸部放射性X 線進(jìn)行篩查，胸部X 線檢查具有價格便宜和操作方便的優(yōu)點(diǎn)，但是除了具有一定使的放射性危害外，X 線檢查常因?yàn)樾夭抗趋?、臟器等掩蓋而無法進(jìn)行篩查［12］，并且X 線檢查的圖像清晰度較CT 檢查低，很難清晰地發(fā)現(xiàn)病灶，因此，X 線檢查在肺癌腫瘤篩查中的應(yīng)用逐漸受到了限制。而低劑量CT 篩查正是克服了以上缺陷，具有掃描圖像清晰、范圍更廣以及分辨率更高的優(yōu)點(diǎn)。

本研究采用低劑量CT 肺癌篩查的診斷方式，對四川省科學(xué)城醫(yī)院放射科2018 年12 月至2020年4 月130 例行低劑量CT 肺癌篩查者進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果顯示，本研究中130 例受檢者中28例出現(xiàn)肺癌病灶，檢出率為21.54%（28/130），高于文獻(xiàn)報道值0.6%～4.7%［13］，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能與入院檢查患者已有相應(yīng)的不適癥狀有關(guān)；性別（O^R=1.251,95%CI：0.128～12.257）、年齡（O^R=0.046,95%CI：0.001～1.612）、吸 煙史（O^R=5.789,95%CI：0.360～13.134）、胸部放射性檢查（O^R=42.425,95%CI：1.922～3.126）、肺部陽性結(jié)節(jié)（O^R=2.377,95%CI：0.348～16.256）以及職業(yè)接觸（O^R=0.779,95%CI：0.037～16.287）等6 項(xiàng)指標(biāo)為基于低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的高危因素，均與肺癌的發(fā)生高度相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

本研究中吸煙史作為低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的危險因素，大量研究表明，吸煙人群患肺癌的可能性是無煙齡人群的數(shù)倍以上，而隨著煙齡的增加，患癌的風(fēng)險也顯著增加，80%以上的肺癌患者的可能都合并有吸煙史，吸煙加劇人群患肺癌風(fēng)險的機(jī)制可能與煙草中所含的重要物質(zhì)直接影響機(jī)體蛋白質(zhì)合成過程甚至直接導(dǎo)致DNA 的突變［5-6，14］。性別作為低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的危險因素，男性患病率顯著高于女性，主要原因可能基于男性吸煙的比例明顯多于女性，但另有研究表明，女性肺癌人群中半數(shù)以上患者并無吸煙史，因此，性別作為發(fā)生肺癌的風(fēng)險也可能與吸煙以外的其他因素有關(guān)，如大氣環(huán)境、遺傳因素，還有可能與多數(shù)女性人群長期處于烹調(diào)油煙環(huán)境有關(guān)［5-6，15］。年齡作為低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的危險因素，研究表明，60 歲以上患者肺癌檢出率顯著增加，高齡肺癌患者在各疾病誘發(fā)因素累積刺激下，加上患者機(jī)體器官功能已出現(xiàn)衰退，機(jī)體防御疾病的能力也逐年下降，患癌風(fēng)險隨之增加［2，16］。胸部放射性檢查史作為本研究另外一個影響因素，胸部放射性X 線檢查以及CT 檢查雖作為重要的檢查方式，但檢查本身對機(jī)體具有一定危害，檢查頻次越多，產(chǎn)生放射性危害越大，研究表明，0.3%受檢者在低劑量CT 檢查下可能出現(xiàn)并發(fā)癥［17］。肺部陽性結(jié)節(jié)作為直接影響肺癌患者的因素，結(jié)節(jié)的性質(zhì)、大小以及生長速度均可能加劇肺癌發(fā)生風(fēng)險。結(jié)節(jié)本身代表著肺部疾病的預(yù)示，一項(xiàng)肺癌發(fā)生的影響因素研究表明，結(jié)節(jié)大于8 mm 人群中47%患者診斷出肺癌［18］。職業(yè)接觸作為低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的危險因素，長期暴露于石棉作業(yè)、金屬粉塵、苯類物質(zhì)環(huán)境中的人群肺癌發(fā)生率明顯高于無接觸史人群，研究表明長期暴露于石棉作業(yè)環(huán)境的吸煙人群，肺癌發(fā)生率是普通人群的90 倍左右［19］。除此之外，有文獻(xiàn)表明，感冒頻次和體育鍛煉是肺癌發(fā)生的保護(hù)因素［20］，但本研究并沒有得出這一結(jié)論，可能與本研究的樣本量有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，對于男性、高齡、吸煙、胸部高頻放射檢查、肺部陽性結(jié)節(jié)以及職業(yè)接觸等因素，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)及早建議此類人群戒煙、減少放射性檢查以及減少或避免職業(yè)接觸，利用列線圖建立個體化預(yù)測低劑量CT 肺癌篩查構(gòu)建發(fā)生肺癌的危險因素，以降低肺癌發(fā)生風(fēng)險，具有重要的臨床價值。