慢性心力衰竭患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達(dá)及臨床意義

王 凱，劉 茜

陜西省安康市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科三病區(qū)，陜西安康 725000

慢性心力衰竭(CHF)是指由于各種病因引起的心臟舒縮功能障礙，心排血量不能滿足全身代謝需要，導(dǎo)致血流動(dòng)力異常和神經(jīng)激素系統(tǒng)激活而引起的復(fù)雜且嚴(yán)重的臨床綜合征[1]。CHF主要臨床表現(xiàn)是不同程度的呼吸困難、體液潴留癥狀(胸悶、腹水、下肢水腫等)、低心排血量癥狀(乏力、口唇發(fā)紺、暈厥)及咳嗽咳痰等癥狀[2]。因目前醫(yī)學(xué)技術(shù)無法完全治愈，較多CHF患者預(yù)后不良，住院頻繁，生活質(zhì)量明顯降低，病死率高，給患者及其家屬帶來了極大的負(fù)擔(dān)[3]。因此，探尋能夠早期診斷、及時(shí)評(píng)判病情變化及評(píng)估預(yù)后的更特異、更靈敏準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。

腎上腺髓質(zhì)中段肽(MR-ProADM)是從腎上腺髓質(zhì)(ADM)前體分子上游離出的一個(gè)氨基酸片段，ADM具有抑制血管重構(gòu)、延緩動(dòng)脈粥樣硬化等生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)生相關(guān)心血管疾病時(shí)，血漿中ADM會(huì)代償性升高，包括心力衰竭。有研究表明，MR-ProADM在心力衰竭的早期診斷上較腦鈉肽(BNP)和心臟超聲指標(biāo)更具有預(yù)測(cè)價(jià)值[4-5]。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是半乳糖凝集素家族成員，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在衰竭心臟中廣泛表達(dá)，也與心肌纖維化和心肌重塑相關(guān)，在大鼠心包內(nèi)輸注Gal-3會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化左心室功能障礙[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3水平升高與心肌細(xì)胞外基質(zhì)更新相關(guān)[7-8]。生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)是具有抑制免疫反應(yīng)效應(yīng)、抗凋亡和抗感染作用的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員。GDF-15在健康人體中弱表達(dá)，當(dāng)出現(xiàn)炎癥、缺氧和氧化應(yīng)激等情況時(shí)其表達(dá)水平上調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15與心血管疾病關(guān)系密切，在多種心臟疾病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)GDF-15表達(dá)上調(diào)[9-10]。本研究通過檢測(cè)CHF患者血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15的表達(dá)水平，分析其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年5月至2020年7月收治的CHF患者110例作為CHF組，男62例，女48例，平均年齡(67.54±10.71) 歲。按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)[11]對(duì)CHF組進(jìn)一步分組：NYHA Ⅱ級(jí)40例為甲組，NYHA Ⅲ級(jí)48例為乙組，NYHA Ⅳ級(jí)22例為丙組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]診斷標(biāo)準(zhǔn)符合CHF；(2)病程超過1年；(3)患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有腎上腺疾病或腎功能障礙患者；(2)自身免疫性疾病或惡性腫瘤患者；(3)近1個(gè)月內(nèi)有急性感染、嚴(yán)重炎癥患者。同時(shí)選取同期因原發(fā)性高血壓或心律失常住院患者40例作為對(duì)照組。其中男24例，女16例，平均年齡(65.54±12.35)歲。

1.2方法 清晨空腹抽取受試者外周靜脈血3 mL于肝素抗凝管，室溫靜置30 min后以5 000 r/min離心5 min分離血清，使用elx800型酶標(biāo)儀(美國(guó)寶特BioTek公司)檢測(cè)MR-ProADM水平(化學(xué)發(fā)光法)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定Gal-3、GDF-15水平，試劑盒購(gòu)自上海羅氏診斷公司。

1.3隨訪 對(duì)CHF患者進(jìn)行為期1年的隨訪觀察，每月進(jìn)行1次門診面診或電話問診。隨訪1年期間因再次心力衰竭收入醫(yī)院治療或發(fā)生全因死亡患者作為終點(diǎn)事件患者納入事件組，未發(fā)生終點(diǎn)事件患者納入非事件組。對(duì)比事件組及非事件組患者入組時(shí)MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平，以及基線資料。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組與CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 相較于對(duì)照組，CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 對(duì)照組與CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.2不同心功能分級(jí)患者M(jìn)R-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 相較于甲組，乙組、丙組患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達(dá)水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；乙組和丙組MR-ProADM、GDF-15表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但丙組Gal-3水平明顯高于乙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同心功能分級(jí)患者M(jìn)R-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.3事件組與非事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 CHF患者1年隨訪期間共有36例(32.73%)患者發(fā)生終點(diǎn)事件，其中因心力衰竭再入院33例，全因死亡3例，事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達(dá)水平均高于非事件組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 事件組與非事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.4事件組與非事件組患者基線資料對(duì)比 事件組與非事件組患者性別、基礎(chǔ)疾病、吸煙、飲酒情況對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，事件組年齡≥70歲、腦鈉肽(BNP)≥500 pg/mL、心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)所占比例均高于非事件組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 事件組與非事件組患者基線資料對(duì)比[n(%)]

2.5CHF患者發(fā)生終點(diǎn)事件的多因素Logistic回歸分析 多因素分析顯示，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、年齡、BNP、心功能分級(jí)均為CHF患者發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表5。

表5 CHF患者發(fā)生終點(diǎn)事件的多因素Logistic回歸分析

2.6MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平對(duì)CHF患者預(yù)后評(píng)估的ROC曲線 ROC曲線分析顯示，血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15均對(duì)CHF患者發(fā)生預(yù)后終點(diǎn)事件有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，三者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)的AUC為0.855(95%CI：0.762～0.949，P<0.001)。見表6和圖1。

表6 MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平及三者聯(lián)合對(duì)CHF患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值

圖1 MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平及三者聯(lián)合對(duì)CHF患者預(yù)后評(píng)估的ROC曲線

3 討 論

CHF患者晚期常常伴隨呼吸困難、體弱乏力等，生活質(zhì)量差，需長(zhǎng)期住院，病死率高[13]。心力衰竭的病理、生理發(fā)展過程極為復(fù)雜，目前已知過程包括發(fā)生心肌損害和心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及血流動(dòng)力學(xué)異常等[14-16]。在這一系列復(fù)雜的過程中僅用少數(shù)幾種生物指標(biāo)來評(píng)估CHF病情及預(yù)后的準(zhǔn)確性十分有限，所以應(yīng)當(dāng)探求更多有效的生物標(biāo)志物為CHF病情發(fā)展及預(yù)后提供更準(zhǔn)確的信息。

PEACOCK等[17]研究表明，MR-ProADM在血液中高水平表達(dá)時(shí)，通常提示機(jī)體存在心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。近期有研究表明，相較于BNP，MR-ProADM作為新的標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)3個(gè)月內(nèi)的急性失代償心力衰竭病死率具有更高的準(zhǔn)確度[18]。半乳糖凝集素在細(xì)胞黏附、細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)、腫瘤轉(zhuǎn)移等許多生理和病理過程中發(fā)揮重要的作用[19]。Gal-3作為半乳糖凝集素家族成員，在心力衰竭發(fā)生時(shí)表達(dá)增加，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Gal-3主要與心肌纖維化和心肌重塑相關(guān)，在大鼠心包內(nèi)輸注Gal-3會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化左心室功能障礙[20]。GDF-15是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，其表達(dá)受到機(jī)體內(nèi)多種因素的調(diào)控，如發(fā)生炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、缺氧缺血、組織損傷及藥物等刺激時(shí)GDF-15表達(dá)上調(diào)[21]。有研究表明，GDF-15與心血管疾病密切相關(guān)[22]，GDF-15水平升高可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，其機(jī)制可能與GDF-15能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和動(dòng)脈脂質(zhì)聚集有關(guān)[23]。GDF-15在急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌肥厚、心房顫動(dòng)等疾病發(fā)展過程中均扮演了十分重要的角色[24-26]。

本研究結(jié)果顯示，CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平較對(duì)照組均明顯升高(P<0.05)，提示在CHF患者體內(nèi)MR-ProADM、Gal-3、GDF-15呈明顯高表達(dá)狀態(tài)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于甲組，乙組、丙組患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平均明顯升高(P<0.05)，且丙組Gal-3表達(dá)水平明顯高于乙組(P<0.05)，說明CHF患者心功能越差，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達(dá)水平越高，其中Gal-3表達(dá)水平與心功能分級(jí)匹配度更高。本研究隨訪CHF患者1年期間，32.73%(36/110)患者發(fā)生終點(diǎn)事件，且事件組各因子(MR-ProADM、Gal-3、GDF-15)表達(dá)均高于非事件組(P<0.05)，原因可能是在CHF患者心功能變差和逐步走向終點(diǎn)事件的過程中，患者心肌損傷逐漸加重，同時(shí)伴隨心室重塑的發(fā)生，心臟發(fā)生一系列病理改變，包括炎性反應(yīng)、心肌纖維化等，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達(dá)水平增高。

單因素及多因素Logistic回歸分析篩選CHF患者出現(xiàn)終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、BNP、心功能分級(jí)均為CHF患者心力衰竭再次入院及全因死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、BNP表達(dá)水平越高，CHF患者因心力衰竭再次入院或發(fā)生全因死亡的概率越高。因此，CHF患者應(yīng)當(dāng)高度關(guān)注以上指標(biāo)，積極干預(yù)，從而改善患者預(yù)后。ROC曲線分析結(jié)果提示，MR-ProADM、Gal-3及GDF-15預(yù)測(cè)CHF患者是否發(fā)生終點(diǎn)事件的效能均較高，尤其三者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)預(yù)測(cè)CHF患者是否發(fā)生終點(diǎn)事件的效能最高，表明三者聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)效果要優(yōu)于單項(xiàng)標(biāo)志物。原因可能是MR-ProADM、Gal-3及GDF-15 3項(xiàng)生物標(biāo)志物反映的是心力衰竭不同的病理、生理進(jìn)展過程，聯(lián)合檢測(cè)能夠從不同方面提供預(yù)測(cè)信息。

綜上所述，血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15可以作為診斷CHF和評(píng)估CHF患者預(yù)后的新型生物標(biāo)志物，對(duì)于臨床上提高CHF早期診斷準(zhǔn)確率、改善危險(xiǎn)分層及預(yù)測(cè)患者預(yù)后均有一定價(jià)值。