系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)藥物治療的研究進(jìn)展*

柴 富 綜述，王春芳 審校

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西百色 533000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以局部或全身炎性反應(yīng)為特征的自身免疫性疾病，發(fā)病隱匿，潛在發(fā)病率和病死率高,SLE患者有不同的癥狀和體征，臨床診斷SLE的重要依據(jù)是自身抗體的產(chǎn)生。當(dāng)前SLE的病因尚不明確，研究者多參考2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)聯(lián)合發(fā)布的SLE診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，從不同角度對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探究。SLE的發(fā)病機(jī)制與基因易感、慢性感染、遺傳、免疫和環(huán)境等多個(gè)因素均有關(guān)，加快SLE的早期診斷成為治療疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前SLE的臨床治療多以激素和免疫抑制劑為主，由于這些藥物特異性差，長(zhǎng)期使用會(huì)伴隨嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)。近年來，新型靶向藥物的不斷出現(xiàn)為SLE的臨床治療提供了新的選擇，這些靶向藥物具有服用方便、不良反應(yīng)小、效果明顯、代謝快、特異性高等特點(diǎn)，值得深入研究。SLE有多種表現(xiàn)，從輕微的黏膜皮膚表現(xiàn)到多器官和嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等多種免疫致病途徑均在SLE的發(fā)生中起重要作用。SLE在全球因種族、年齡和性別的不同，疾病受累程度差異明顯。在系統(tǒng)性回顧全球SLE的發(fā)病率和患病率時(shí)發(fā)現(xiàn)，最高為北美，發(fā)病率和患病率分別是23.2/100 000和241/100 000[1]。據(jù)報(bào)道，我國大陸SLE的患病率為30/100 000～70/100 000[2-3]，以女性患者多見，考慮到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的影響，SLE患者的預(yù)期壽命已有所提高，5年平均生存率為82%～90%[4]，但SLE患者的臨床緩解率和完全緩解率都不到3.5%。目前，藥物是SLE患者治療必不可少的環(huán)節(jié)，隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，治療SLE相關(guān)藥物從化學(xué)藥物到生物制劑再到小分子化學(xué)制劑，治療方式的選擇與之前相比也有所改進(jìn)，SLE在診斷和治療方面也取得了明顯成效。但SLE是一種慢性、多層次和復(fù)雜的自身免疫疾病，其臨床表現(xiàn)、進(jìn)化歷程和預(yù)后差異很大，相關(guān)藥物的使用中仍存在一些不足之處需要改進(jìn)。本文將從SLE的治療原則入手，探究相關(guān)藥物優(yōu)勢(shì)與不足的同時(shí)，尋求新的治療策略，以供研究者借鑒和思考。

1 治療原則

個(gè)體化方案可根據(jù)臨床數(shù)據(jù)、損傷程度、疾病分型及個(gè)人體質(zhì)的不同制訂，使治療更具有方向性，而病情的合理評(píng)估是治療環(huán)節(jié)的關(guān)鍵所在。在過去50年里，一些最常見的慢性病的治療策略已經(jīng)從基于癥狀的方法發(fā)展到基于目標(biāo)的方法，如SLE“達(dá)標(biāo)治療”(T2T)的提出[5]，這是對(duì)現(xiàn)有治療的一種優(yōu)化。T2T的使用已經(jīng)在許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域確立，其主要目的是預(yù)防損害、控制疾病活動(dòng)度和改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，最大限度地提高治療的有效性和減輕藥物的毒性作用，成為改善患者治療結(jié)果的一種方式，T2T有望應(yīng)用于SLE患者高質(zhì)量的護(hù)理中。目前，T2T已經(jīng)建議將“緩解”確定為治療SLE的目標(biāo)[6]，并進(jìn)行了相關(guān)的研究和討論，但其實(shí)際可操作性仍需要進(jìn)一步論證。由于地區(qū)差異，我國SLE患者的臨床表現(xiàn)與國外不盡相同，為此我國多家機(jī)構(gòu)聯(lián)合制訂了《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》。該指南強(qiáng)調(diào)，SLE的治療原則是早期、個(gè)體化治療，最大限度地延緩疾病進(jìn)展，降低器官損害和改善預(yù)后，這極大地提高了治療的科學(xué)性；加之曾小峰教授[7]短期達(dá)標(biāo)治療和長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)治療“雙達(dá)標(biāo)”的提出，更加細(xì)化了SLE的治療原則，有利于患者更好地控制疾病。

2 SLE傳統(tǒng)抗炎治療

SLE是一種病因不明的慢性炎癥性疾病，患者體內(nèi)B和T淋巴細(xì)胞對(duì)環(huán)境刺激呈失調(diào)狀態(tài)，加之自身抗體的形成，嚴(yán)重影響了人體正常的免疫功能。感染是引發(fā)炎癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前有研究表明某些微生物(如病毒、細(xì)菌或真菌)和寄生蟲將造成不同程度的炎性反應(yīng)[8]，同時(shí)可能在宿主抗原的免疫耐受破壞和隨后的免疫功能障礙中發(fā)揮作用。因此，抗炎藥物的臨床應(yīng)用成為SLE治療的必然選擇。糖皮質(zhì)激素(GC)具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，其通過降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性和產(chǎn)生黏附分子來抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,抑制白細(xì)胞的招募，在維持體內(nèi)代謝平衡和正常臟器生理功能中發(fā)揮了重要作用。GC的抗炎作用依賴于該藥的經(jīng)典基因組途徑，以GC與其受體(GR)結(jié)合為起始，經(jīng)過易位至細(xì)胞核來發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制和轉(zhuǎn)錄激活的功能。在轉(zhuǎn)錄抑制中，GC-GR復(fù)合物通過干擾促炎轉(zhuǎn)錄因子的活性來下調(diào)促炎蛋白的合成[9]。在轉(zhuǎn)錄激活中，GC-GR復(fù)合物通過與特定基因序列結(jié)合來促進(jìn)某些調(diào)節(jié)蛋白的合成，包括糖異生、皮膚萎縮、骨形成抑制等。因此，GC在發(fā)揮抗炎作用的情況下，也伴隨藥物毒性作用引發(fā)的不良反應(yīng)。GC有關(guān)的不良反應(yīng)與其應(yīng)用的日劑量、總劑量、用藥時(shí)間及經(jīng)驗(yàn)用藥密切相關(guān),大劑量會(huì)導(dǎo)致丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸紊亂，服用GC的長(zhǎng)期目標(biāo)應(yīng)該是將每日劑量降至≤7.5 mg或停止使用。另一類抗炎藥物為非甾體抗炎藥(NSAIDs)，其是目前臨床使用較頻繁的處方藥，主要適用于輕、中度的解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛及風(fēng)濕類炎癥等，還可通過耗盡炎癥微環(huán)境來抑制癌細(xì)胞的生存和增殖。傳統(tǒng)NSAIDs的機(jī)制是通過影響環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)的生物活性來阻礙花生四烯酸代謝為前列腺素(PG)。其中COX-1在人體多個(gè)組織中分布，它與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、胃腸道完整和血小板相關(guān)功能有關(guān)。COX-2是一種誘導(dǎo)型酶，其多在組織發(fā)生炎癥時(shí)表達(dá)。選擇性NSAIDs可特異性結(jié)合COX-2，在控制炎癥的同時(shí)，也減輕了胃腸道的不良反應(yīng)。為了應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期服用NSAIDs產(chǎn)生的不良反應(yīng)，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了一份健康咨詢，指出NSAIDs應(yīng)該以最低的有效劑量使用，并在符合個(gè)體患者治療目標(biāo)的最短時(shí)間內(nèi)使用[10]。為了減輕毒性作用，提高生物利用率，可以對(duì)這類藥物進(jìn)行化學(xué)修飾；同時(shí)，可利用NSAIDs的前體形式設(shè)計(jì)具有增強(qiáng)功效的組合制劑，以更安全的方式使用此類藥物。

3 SLE免疫抑制治療

免疫抑制劑是風(fēng)濕疾病治療的一類常用藥物，其通過抑制機(jī)體異常免疫表達(dá)來控制體內(nèi)細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答，減輕組織免疫損傷，從而達(dá)到降低患者免疫力的作用。該類藥物治療機(jī)制包括：清除致敏淋巴細(xì)胞、清除機(jī)體異常免疫反應(yīng)中的淋巴細(xì)胞、清除非特異炎癥中的非淋巴樣細(xì)胞和抑制殘存的淋巴樣細(xì)胞的功能。常用免疫抑制劑有硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯(MMF)、他克莫司(TAC)、環(huán)磷酰胺(CYC)等，且常采用聯(lián)合用藥的方式來提高療效。臨床上免疫抑制劑的使用，極大減輕了風(fēng)濕疾病患者的負(fù)擔(dān)，其中AZA、MMF和TAC已成為風(fēng)濕疾病治療的重要選擇，MMF和AZA均可抑制嘌呤的合成通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。AZA常用于SLE的治療，但在狼瘡腎炎(LN)的治療中AZA的療效不如CYC，現(xiàn)對(duì)本類藥物作簡(jiǎn)單介紹。

羥氯喹(HCQ)是臨床治療常用的抗瘧藥，常與免疫抑制劑聯(lián)合用藥，它的藥理機(jī)制包括抗炎和免疫調(diào)節(jié)。多倫多SLE研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明，在疾病的前5年，超過60%的時(shí)間使用抗瘧藥治療可能會(huì)減少SLE發(fā)病次數(shù)，降低損傷累積范圍和GC累積用量[11]。HCQ引起的堿化可導(dǎo)致溶酶體的膨脹和空泡化，進(jìn)而抑制了溶酶體功能，包括酶的釋放、受體再循環(huán)、質(zhì)膜修復(fù)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和能量代謝[12]。這類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用是由免疫抑制、抗炎、抗凝、光保護(hù)等機(jī)制介導(dǎo)的，通過免疫調(diào)節(jié)有助于維持代謝平衡、保護(hù)臟器、改善SLE活動(dòng)性及降低病死率和感染等并發(fā)癥的出現(xiàn)?！?020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》建議GC聯(lián)合HCQ治療效果不佳或無法將激素劑量調(diào)整至相對(duì)安全劑量以下的患者應(yīng)聯(lián)合使用免疫抑制劑[13]。AZA是由6-巰基嘌呤合成的嘌呤類似物，它是一種拮抗嘌呤的免疫抑制劑，在體內(nèi)經(jīng)過一系列代謝后，生成物可與細(xì)胞DNA、RNA整合使DNA正常結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致細(xì)胞大小和多核形態(tài)改變，通過錯(cuò)配修補(bǔ)途徑觸發(fā)細(xì)胞周期停滯和凋亡；AZA也可通過調(diào)節(jié)RAS相關(guān)的C3肉毒素底物1(RAC-1)的活性，將CD28的共刺激信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞凋亡信號(hào)，從而起到免疫抑制的作用。臨床上，雖然CYC和潑尼松均被認(rèn)為是嚴(yán)重LN的主要治療方法，有研究建議用CYC僅在短期內(nèi)用于LN的初始控制，然后用潑尼松和AZA維持治療，但有研究指出與長(zhǎng)期使用CYC的患者相比，短期使用CYC會(huì)增加停藥后的復(fù)發(fā)率?？傮w來說，AZA對(duì)SLE患者的治療是有效的。1896年，科學(xué)家首次從青霉菌分離出MMF的活性代謝產(chǎn)物霉酚酸(MPA),此后MPA的合成途徑更加多樣化。MPA是一種有效的、選擇性的、可逆的肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制藥，可作用于鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑，使DNA的正常合成受阻。因T和B淋巴細(xì)胞的增殖建立在鳥嘌呤的從頭合成途徑之上，而其他細(xì)胞主要依賴補(bǔ)救途徑，所以MPA可利用免疫調(diào)節(jié)機(jī)制用于SLE的治療中。有meta分析顯示，相比AZA,MMF是維持LN緩解的有效選擇[14]。但由于MMF的藥物代謝動(dòng)力學(xué)受到多方面因素的影響，比如患者間的個(gè)體差異、患者腎功能、與其他免疫抑制劑的聯(lián)用等，因此MPA在血漿中的濃度應(yīng)該受到嚴(yán)密的監(jiān)控。2019年EULAR同歐洲腎臟病學(xué)會(huì)-歐洲透析和移植協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的LN管理推薦中建議Ⅲ/Ⅳ型LN使用MMF或低劑量靜脈CYC進(jìn)行誘導(dǎo)緩解,單純Ⅴ型LN則首選MMF誘導(dǎo)緩解治療,LN的維持治療建議使用MMF或AZA[15]。也有數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，CYC、MMF和TAC的疾病緩解率相似，可以作為無應(yīng)答者的代替品，但TAC治療腎外SLE的療效和安全性尚不明確。

4 靶向藥物

傳統(tǒng)的治療藥物特異性低，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較大。近年來，隨著醫(yī)藥研究突飛猛進(jìn)，各種靶向藥物相繼出現(xiàn)，主要包含兩大類，分別為生物制劑和小分子靶向藥物，其主要機(jī)制包括抑制B和T淋巴細(xì)胞的活化，阻斷免疫細(xì)胞間的相互作用，以及抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。靶向藥物可以作用于特定的病變部位，通過增加目標(biāo)局部的藥物濃度來減輕藥物對(duì)正常組織和細(xì)胞的毒性作用，也提高了治療的特異性。

4.1針對(duì)B淋巴細(xì)胞的靶向藥物 由于自身抗體與SLE的發(fā)病密不可分，說明體液免疫的研究有利于深入了解SLE的發(fā)病機(jī)制，因作用于B細(xì)胞表面的靶點(diǎn)不同，藥物選擇也不盡相同。貝利木單抗已于2011年獲得FDA和歐洲藥品監(jiān)管局(EMA)正式批準(zhǔn)，成為近50年來首個(gè)獲批用于SLE治療的靶向藥物。B淋巴細(xì)胞激活因子(BAFF)是一種腫瘤壞死因子(TNF)樣細(xì)胞因子，支持B細(xì)胞在不同發(fā)育階段的生存和分化。貝利木單抗的作用靶點(diǎn)是與其有較高親和力的BAFF，藥物的結(jié)合將影響B(tài)AFF作用于B細(xì)胞表面上的受體，抑制B細(xì)胞的增殖、分化及血清中自身抗體的生成。在21個(gè)國家的107個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的一項(xiàng)為期104周的試驗(yàn)中，使用貝利木單抗治療的試驗(yàn)組和使用安慰劑治療的對(duì)照組都采用了標(biāo)準(zhǔn)治療方式，試驗(yàn)組發(fā)生腎臟相關(guān)事件概率和病死率低于對(duì)照組,證明了貝利木單抗加標(biāo)準(zhǔn)治療的實(shí)用性[16]。有研究表明，貝利木單抗可明顯減緩SLE的疾病活動(dòng)度，減少潑尼松[17]和GC的用量，但長(zhǎng)期服用此藥將增加抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，可見貝利木單抗仍有較大的改善空間。

利妥昔單抗(RTX)是一種選擇性靶向B細(xì)胞特異性表面分子CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，CD20是一種局限于B細(xì)胞譜系的細(xì)胞表面蛋白，它首先在骨髓中的早期前B細(xì)胞階段表達(dá)，并在B細(xì)胞發(fā)育過程中持續(xù)存在，直到最終分化為漿細(xì)胞。SLE是一種具有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的自身免疫性疾病，B細(xì)胞耗盡策略一直備受關(guān)注。RTX治療SLE可以通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，B細(xì)胞的不斷消耗，自身免疫對(duì)機(jī)體的損傷不斷減弱。因CD20不在造血干細(xì)胞、正常漿細(xì)胞和其他正常的組織中出現(xiàn)，所以RTX可有效避免廣泛的免疫抑制，提高了用藥的安全性。盡管缺乏試驗(yàn)證據(jù)，但許多觀察性研究顯示了RTX在治療難治性LN和嚴(yán)重非腎性SLE表現(xiàn)方面的療效[18]。同時(shí)，非腎性SLE和腎性SLE的兩項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，盡管目前沒有執(zhí)照。目前正在評(píng)估RTX和貝利木單抗聯(lián)合治療的療效，理論上具有很強(qiáng)的合理性，但還需要臨床研究及病例報(bào)告的證實(shí)。

Anifrolumab是一種在研的針對(duì)Ⅰ型干擾素(IFN)受體亞基1的人單克隆抗體，SLE患者體內(nèi)Ⅰ型IFN基因標(biāo)志升高明顯，而Ⅰ型IFN是參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子。因此，Anifrolumab可通過阻斷所有Ⅰ型IFN的活性，用于SLE的治療。目前，該單抗藥物處于治療SLE關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)，TULIP2(一項(xiàng)多中心、多國、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究)將研究結(jié)果發(fā)表于醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示Anifrolumab組患者的不良事件包括呼吸道感染、鼻咽炎、輸液相關(guān)反應(yīng)，不良事件的發(fā)病例數(shù)低于安慰組，還有GC減量情況和皮膚病的嚴(yán)重程度均優(yōu)于服用安慰劑[19]，但此藥的療效和安全性仍需進(jìn)行更多的試驗(yàn)驗(yàn)證。

4.2針對(duì)T淋巴細(xì)胞的靶向藥物 由于T細(xì)胞的活化在SLE的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，且患者體內(nèi)T細(xì)胞常表現(xiàn)為異常狀態(tài)，因此T細(xì)胞靶向藥物的研制非常重要。阿巴西普是一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的藥物，它是由一種白細(xì)胞分化抗原CTLA-4和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)融合的免疫球蛋白IgG1的Fc區(qū)組成的融合蛋白，可通過中斷CD80/CD86與CD28的相互作用來調(diào)節(jié)T細(xì)胞共刺激分子[20]。T細(xì)胞的激活并攻擊抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答需要兩個(gè)信號(hào)，對(duì)于信號(hào)1，APC必須與主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子結(jié)合，并把結(jié)合物呈遞給T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體；對(duì)于信號(hào)2，APC必須在其細(xì)胞表面呈遞B7蛋白質(zhì)至T細(xì)胞表面上的CD28蛋白質(zhì)。阿巴西普可與B7-1和B7-2結(jié)合阻斷信號(hào)2通路，使得T細(xì)胞不能被激活。研究表明，阿巴西普的Ⅱb期臨床研究未達(dá)到以英島狼瘡評(píng)定組指數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)的主要/次要終點(diǎn)[21]。這種不理想的結(jié)果，可能與研究設(shè)計(jì)缺陷有關(guān)，需要后期的不斷優(yōu)化，但從阿巴西普治療SLE患者的安全性來看，在難治性病例中，此藥可視為一種備用選擇。

4.3針對(duì)細(xì)胞因子的靶向藥物 1979年，在自身免疫疾病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)IFN增多，SLE患者體內(nèi)的IFN水平與疾病的活動(dòng)性及DNA抗體水平呈正相關(guān)，此外，經(jīng)IFN-α治療后，丙型肝炎病毒或惡性腫瘤患者可出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病和SLE樣綜合征等,這充分說明IFN-α可以促進(jìn)炎性反應(yīng)而加速了SLE的發(fā)病。SLE患者的血清可以刺激單核細(xì)胞分化成具有抗原呈遞作用的樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)了IFN-α的生成，而IFN-α可與大多數(shù)有核細(xì)胞質(zhì)膜上表達(dá)的特異性IFN受體[22]連接來引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)的紊亂。隨著Ⅰ型IFN信號(hào)通路在自身免疫性疾病中的意義越來越受到重視，許多單克隆抗體和小分子抑制劑被設(shè)計(jì)用于靶向Ⅰ型IFN信號(hào)通路治療自身免疫性疾病,部分針對(duì)IFN的單抗已經(jīng)開展了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，顯示出出色的療效和安全性。其中，西伐木單抗(Sifalimumab)是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，它是一種人源性抗IFN-α抗體。最近一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)表明，Sifalimumab在中度至重度活動(dòng)性SLE患者中具有抑制IFN基因表達(dá)的作用，患者的疾病活動(dòng)度和關(guān)節(jié)損傷得以緩解[23]。因此，進(jìn)一步探索Ⅰ型IFN信號(hào)通路在自身免疫性疾病中的作用，以開發(fā)更有效和安全的治療方法是非常重要的。

細(xì)胞因子對(duì)SLE的發(fā)病起作用，例如，白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-15等在SLE患者的血清中均有所增加。其中，IL-15作為最近發(fā)現(xiàn)的一種可溶性的細(xì)胞因子，在腫瘤領(lǐng)域研究較廣，其可由活化的單核-巨噬細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，在T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖分化起重要作用。IL-15與其他細(xì)胞因子作用能夠刺激免疫球蛋白的分泌，抗IL-15單克隆抗體理論上利用它的特異性有利于SLE患者的臨床治療，但現(xiàn)在還鮮見相關(guān)臨床治療案例的報(bào)道。SLE的發(fā)病機(jī)制仍不明確，相關(guān)細(xì)胞因子的多層次分析研究有利于為今后SLE的新靶點(diǎn)治療提供依據(jù)。

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)是一種上游炎性細(xì)胞因子，由多類型細(xì)胞釋放，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腎近端管狀上皮細(xì)胞。MIF可結(jié)合其同源受體CD74,導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶通路被激活，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展并抑制了p53介導(dǎo)的信號(hào)通路，為細(xì)胞的增殖提供條件[24]。隨著對(duì)MIF在病理生理機(jī)制的深入研究，目前確認(rèn)了其在體內(nèi)多種疾病發(fā)病過程中起重要調(diào)節(jié)作用,其中MIF在與SLE相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓(PAH)和LN患者體內(nèi)都呈高表達(dá)狀態(tài)。從機(jī)制的角度分析，MIF抑制劑的研發(fā)有利于SLE患者疾病的治療，如全人源抗MIF單克隆抗體是一個(gè)最初用于治療LN，并在臨床試驗(yàn)中取得一定進(jìn)展的藥物，但最終因?yàn)榧{入患者較少而被終止[25]，目前還有相關(guān)藥物仍在研制中。

5 展 望

近年來，隨著對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，從組織病理學(xué)層面到細(xì)胞和分子生物學(xué)層面，進(jìn)而推動(dòng)了SLE藥物治療學(xué)的進(jìn)展[26]，SLE的治療藥物越來越多，尤其是靶向藥物的應(yīng)用，明顯緩減了病情的惡化，有的甚至改善了病情。目前因?yàn)镾LE的發(fā)病機(jī)制不明確，相關(guān)藥物的作用優(yōu)缺點(diǎn)明顯，尚未做到對(duì)因治療。因SLE的發(fā)病是由多個(gè)致病條件綜合的結(jié)果，建議臨床從藥物的聯(lián)合應(yīng)用尋求突破。由于西藥治療SLE的周期長(zhǎng)，毒性作用明顯，臨床加強(qiáng)了中醫(yī)藥的研發(fā)和應(yīng)用，中藥治療根據(jù)個(gè)人體質(zhì)癥狀不同，多采用分型辨證施治的方法進(jìn)行治療，極大地改善及減輕了激素和免疫抑制劑的毒性作用，且取得了一定的治療成效，減緩了SLE的活動(dòng)程度，有助于預(yù)防多重感染的發(fā)生，有效防治了SLE患者的病情惡化。

6 小 結(jié)

SLE發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性表現(xiàn)提醒醫(yī)務(wù)者，單一的治療方案已經(jīng)難滿足臨床需求。當(dāng)臨床臟器損傷累積、不良反應(yīng)和療效沒能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)時(shí)，尋求新的、有效的，以及有針對(duì)性的用藥方案至關(guān)重要。靶向藥物因特異性強(qiáng)而被熟知，在藥物設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮促炎途徑和血清學(xué)異常，采用多靶點(diǎn)治療來緩解或降低疾病的活動(dòng)度。當(dāng)前，SLE仍有較多難題有待解決，如SLE并發(fā)假性腸梗阻、SLE并發(fā)腎損傷、SLE引發(fā)的PAH及感染等。SLE相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)研究仍不夠完善，臨床優(yōu)質(zhì)的治療方案不足，但隨著SLE治療手段的不斷完善、臨床數(shù)據(jù)的積累及新藥的研發(fā)，有望逐漸滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床需求，為患者提供更加優(yōu)質(zhì)的藥物選擇。