血清S100A4、S100A9、P-selectin在心力衰竭患者中的表達及與預后的相關(guān)性

王 娟，張 瑜

1.陜西省西安市兒童醫(yī)院檢驗科，陜西西安 710003；2.陜西省西安市第四醫(yī)院生殖醫(yī)學科，陜西西安 710004

心力衰竭簡稱心衰，是一類復雜的臨床綜合征，當前在臨床上的發(fā)病人數(shù)逐年增加。心衰由原發(fā)性心肌病變及心室壓力致使心肌收縮力下降，無法維持正常排血量所致，具有發(fā)病率高、病死率高等特征，5年病死率與惡性腫瘤相當[1-2]。隨著人口老齡化的加劇，心衰發(fā)病率預計將進一步上升。目前，心衰的具體發(fā)病機制尚不明確，但病因較多，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌因子系統(tǒng)激活、心室重塑等，可表現(xiàn)為心室容量增加、心肌肥厚等[3]。有研究表明，心血管疾病進展到心衰的這一過程不可逆，為此亟須找出檢測快速準確、靈敏度、特異度高的臨床指標對心衰患者進行早期檢測，以改善患者預后[4]。血清鈣結(jié)合蛋白(S100)是一種鈣離子結(jié)合蛋白，S100A4、S100A9主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)系統(tǒng)和施萬細胞，屬于多基因左手型鈣結(jié)合蛋白家族，基因定位于1q21，長度約為1.6 Mbp。S100A4、S100A9可通過增加或降低舒張期鈣超載與減少舒張期肌漿網(wǎng)鈣滲漏，從而改善心肌細胞功能。S100A4、S100A9二者都可以與糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合促進細胞凋亡，可以緩解心衰[5]。P-選擇素(P-selectin)為一種相對分子質(zhì)量為140 000的顆粒膜蛋白，包括胞漿短尾、蛋白調(diào)節(jié)重復單位、鈣離子依賴性凝集素樣區(qū)、表皮生長因子樣區(qū)、可溶性區(qū)。P-selectin在健康機體內(nèi)皮細胞中表達水平較高，在各種有害因子侵害內(nèi)皮細胞或血小板時，可釋放大量P-selectin進入血液，造成相關(guān)機制障礙[6]。本文探討了血清S100A4、S100A9、P-selectin在心衰患者中的表達與預后的相關(guān)性，旨在為早期預測患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年9月至2021年2月西安市兒童醫(yī)院心內(nèi)科收治的92例心衰患者作為心衰組。納入標準：(1)心衰診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的臨床診斷標準[7]及中華醫(yī)學會心血管病分會制定的心衰臨床評定標準[8]；(2)知情同意并自愿參與本研究；(3)臨床資料完整；(4)心臟彩超提示射血分數(shù)小于45%。排除標準:(1)合并傳染性疾病患者；(2)嚴重的肝、腎功能不全者；(3)惡性腫瘤患者和風濕性疾病患者；(4)精神疾病患者。此次研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準。同期選擇在西安市兒童醫(yī)院體檢中心經(jīng)詢問病史與各種檢查證實的除外心衰的92例體檢健康者作為對照組。心衰組與對照組彼此無親緣關(guān)系，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較或n/n)

1.2方法

1.2.1檢測方法 采集心衰組及對照組空腹靜脈血2～3 mL注入無抗凝劑干燥管中，4 ℃放置30 min，1 000 r/min離心10 min，取上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清S100A4、S100A9、P-selectin水平。試劑盒由美國Abcam生命科學公司提供，依據(jù)試劑盒說明書進行檢測。

1.2.2隨訪 心衰組所有患者均嚴格按照心衰指南給予針對性治療，隨后由主治醫(yī)師進行預后隨訪，隨訪時間6個月，終點事件為因心衰加重再入院或出現(xiàn)心血管事件死亡(預后不良)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清S100A4、S100A9、P-selectin水平比較 心衰組血清S100A4、S100A9水平低于對照組(P<0.05)，血清P-selectin水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清S100A4、S100A9、P-selectin水平比較

2.2心衰組患者預后情況 心衰組所有患者均隨訪6個月，其中預后不良10例(心血管事件死亡3例，心衰加重再入院7例)，發(fā)生率為10.9%。

2.3相關(guān)性分析 Spearman分析顯示，心衰組患者預后不良與S100A4、S100A9、P-selectin均存在相關(guān)性(r=0.624、0.563、0.661，均P<0.001)。

2.4預測價值分析 在心衰組中，S100A4、S100A9、P-selectin及三者聯(lián)合預測心衰預后不良的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.686、0.697、0.672和0.718。見表3。

表3 血清S100A4、S100A9、P-selectin預測心衰預后的價值

2.5影響因素分析 在心衰組中，以預后不良作為因變量，以S100A4、S100A9、P-selectin作為自變量，Cox比例風險回歸模型分析顯示，S100A4、S100A9、P-selectin為影響心衰患者預后的主要因素(P<0.001)。見表4。

表4 影響心衰患者預后的影響因素分析(n=92)

3 討 論

心衰是心臟疾病發(fā)展的終末階段，具有高死亡率，5年病死率持續(xù)處于高位[2]。心衰患者在臨床上主要表現(xiàn)為呼吸困難、肺水腫、左心室功能下降，可能導致心臟附壁血栓、肺循環(huán)淤血。早期檢出心衰并判斷病情能有效指導臨床治療，從而改善患者預后。然而，傳統(tǒng)的影像學檢查存在一定的滯后性，時效性較差，因此需要選擇更好的預測心衰的血液學檢測指標[9]。本研究結(jié)果顯示，心衰組血清S100A4、S100A9水平低于對照組，血清P-selectin水平高于對照組，表明心衰患者多伴隨有血清S100A4、S100A9的高表達與P-selectin的低表達。從機制上分析，S100A4、S100A9在心肌組織中表達水平較高，可促進鈣離子從心肌細胞排出，有調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、收縮力和能量產(chǎn)生等作用，從而有利于機體處于正常穩(wěn)定狀態(tài)[5]。S100A4經(jīng)不同靶點控制心肌的收縮和舒張，其高表達對患者心率影響不大，通常不會引發(fā)心肌纖維化、心肌肥厚等不良反應。P-selectin為表達于內(nèi)皮細胞表面的單鏈糖蛋白，當內(nèi)皮細胞受到各種促炎因子等物質(zhì)刺激后，P-selectin轉(zhuǎn)錄水平被激活，從而在血清中的表達水平明顯升高。有研究顯示，P-selectin可參與調(diào)節(jié)炎性反應、黏附等多個過程，與心腦血管疾病、自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性[10]。

心衰指繼發(fā)于心臟功能異常而迅速發(fā)生的臨床疾病，其預后一直較差，5年病死率在30.0%以上。本研究結(jié)果顯示，心衰組患者隨訪6個月預后不良10例(10.9%)。Spearman分析顯示，預后不良與S100A4、S100A9、P-selectin均存在相關(guān)性。從機制上分析，健康心肌細胞中將會大量表達S100A4、S100A9，也可在心肌細胞內(nèi)共存，參與調(diào)控心肌細胞內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運。P-selectin為一種配體蛋白，可促使血小板黏附在亞內(nèi)皮細胞受損部位。當機體發(fā)生心腦血管疾病時，可造成內(nèi)皮細胞表面分泌大量P-selectin進入外周血，導致患者血清內(nèi)P-selectin表達上升，且表達水平與心腦血管疾病的病情呈現(xiàn)正相關(guān)[6]。

本研究結(jié)果顯示，S100A4、S100A9、P-selectin及三者聯(lián)合預測心衰預后不良的AUC為0.686、0.697、0.672和0.718；Cox比例風險回歸模型分析顯示，S100A4、S100A9、P-selectin均為心衰患者預后的主要影響因素。從機制上分析，S100A4、S100A9誘導單核細胞趨化蛋白的轉(zhuǎn)錄，提高血管內(nèi)皮的黏附性，促進活性氧簇的生成，促進血管黏附細胞的表達。當S100A4、S100A9表達水平下降時，可導致血管平滑肌細胞大量增生及微循環(huán)障礙，誘發(fā)血管內(nèi)腔狹窄，從而惡化患者的病情。

總之，心衰患者多伴隨血清S100A4、S100A9的高表達及P-selectin的低表達，三者與心衰患者的預后存在相關(guān)性，也可有效預測患者預后情況。