腸道菌群調(diào)節(jié)治療阿爾茨海默病研究進(jìn)展

陳 婷，周永學(xué)，王 淵，閆曙光，李京濤，魏海梁

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胃腸病教研室，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西省胃腸病證方藥重點(diǎn)研究室，陜西 咸陽(yáng)712046；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科，陜西 咸陽(yáng) 712046；5.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院普外科,陜西 咸陽(yáng) 712046)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，也是老年人群中最常見(jiàn)的癡呆病因，該病以短期和長(zhǎng)期記憶喪失、決策能力受損、健忘和認(rèn)知障礙為特征，導(dǎo)致患者無(wú)法進(jìn)行正常生活，嚴(yán)重威脅患者的健康和生活質(zhì)量，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)巨大的壓力[1-2]。AD通常有臨床前階段、輕度認(rèn)知障礙和癡呆3個(gè)階段，以遺忘為主要特征的輕度認(rèn)知障礙最常見(jiàn)，也最容易發(fā)展為癡呆。AD的病理表現(xiàn)主要包括細(xì)胞外淀粉樣肽β(amyloid β，Aβ)聚集形成的廣泛斑塊和過(guò)度磷酸化Tau蛋白形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFTs)，這是診斷AD的病理金標(biāo)準(zhǔn)；然而，研究證明，Aβ和Tau的沉積在AD臨床癥狀出現(xiàn)前10～20 a即已存在于大腦中[3]，目前尚缺乏能改變AD病理過(guò)程的有效藥物。因此，有必要開(kāi)發(fā)新的有效治療策略來(lái)減少Aβ和Tau的沉積。研究表明，AD受到年齡、腦血管疾病、心源性疾病和腸道菌群等因素的影響[4]。腸道菌群在大腦功能和宿主行為中發(fā)揮著重要作用，人類(lèi)腸道菌群與大腦之間存在雙向聯(lián)系，這種聯(lián)系被稱(chēng)為菌群-腸道-大腦軸，隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道菌群多樣性降低，優(yōu)勢(shì)菌群也發(fā)生變化[5]。腸道菌群能夠調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶等大腦功能，腸道生態(tài)失調(diào)已被證明與AD的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)[6]。腸道菌群可以分泌大量的淀粉樣物質(zhì)和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，這可導(dǎo)致信號(hào)通路的改變和促炎因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致Aβ和Tau蛋白沉積[7]。更重要的是，腸道菌群的組成和功能可影響與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙和癡呆的病理生理，這表明腸道菌群的變化可能是AD發(fā)病的原因之一[8-9]。基于腸道菌群與AD之間的聯(lián)系及其在AD發(fā)展中的作用，本文就腸道菌群的定義及其作用、腸道菌群與AD的聯(lián)系以及通過(guò)不同治療方法調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)AD的干預(yù)效果等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)治療AD的相關(guān)研究提供參考。

1 腸道菌群的定義及其作用

菌群是指不同微生物的聯(lián)合體，包括細(xì)菌、古菌、真菌和病毒，它們寄居于人類(lèi)皮膚、肺部、泌尿生殖道和胃腸道，其中，胃腸道中的菌群種類(lèi)最多、數(shù)量最大，其穩(wěn)定性受到年齡、飲食、地域、健康狀況等外界因素的影響[10]。在動(dòng)態(tài)平衡情況下，腸道菌群屬于非致病性的，可保護(hù)機(jī)體抵抗有害物質(zhì)的侵害，同時(shí)維護(hù)免疫系統(tǒng)、腸道上皮細(xì)胞的發(fā)育和穩(wěn)定[11]。腸道中的一些菌群可產(chǎn)生氨基酸(γ-氨基丁酸和色氨酸)和單胺(5-羥色胺、組胺和多巴胺)，它們作為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)前體在大腦中發(fā)揮重要作用，這些神經(jīng)活性產(chǎn)物能夠進(jìn)入血液作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)也可影響腸神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元[12]；如腸道中的雙歧桿菌、乳酸桿菌將攝入的谷氨酸轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸具有認(rèn)知保護(hù)功能，對(duì)大腦的發(fā)育、行為和情緒調(diào)控有重要意義[13]。

2 腸道菌群與AD

AD中的菌群-腸道-大腦軸是一個(gè)雙向交流系統(tǒng)，包括神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和代謝途徑。CATTANEO等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知障礙和腦淀粉樣病變患者的腸道菌群中，促炎菌種埃希菌/志賀菌的豐度增加，而抗炎菌種大腸桿菌的豐度降低。此外，促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、Nod樣受體蛋白3、趨化因子(C-X-C基序)配體2水平與炎性埃希菌/志賀菌豐度呈正相關(guān)，與抗炎性大腸桿菌呈負(fù)相關(guān)。HARAN等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者糞便菌群中，能夠合成丁酸鹽的細(xì)菌比例下降，而促炎細(xì)菌的豐度增加,老年AD患者的糞便樣本可以在體外誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞中p-糖蛋白(腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì))低表達(dá)，p-糖蛋白失調(diào)將直接導(dǎo)致腸道炎癥性疾病。以上研究表明，腸道菌群的紊亂導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)的喪失和炎癥的發(fā)生，這可能是AD發(fā)展的基礎(chǔ)。VOGT等[16]研究了AD患者和對(duì)照組受試者腸道菌群的組成，結(jié)果表明，AD患者腸道菌群多樣性降低，與對(duì)照組相比，AD患者體內(nèi)厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)的豐度降低。腸道菌群組成的變化導(dǎo)致腸屏障通透性增加和全身炎癥的發(fā)生，從而損害血腦屏障，誘發(fā)血腦屏障的滲漏，促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，加重AD病理改變。研究人員提出，由腸道菌群、黏膜免疫系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)組成的網(wǎng)絡(luò)的改變，代表了驅(qū)動(dòng)AD發(fā)展的共同途徑[17-19]。

3 不同治療方法調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)AD的研究進(jìn)展

3.1 通過(guò)糞便菌群移植調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)干預(yù)AD的研究進(jìn)展嬰兒時(shí)期，腸道菌群開(kāi)始定植，在分娩過(guò)程中嬰兒暴露于母體的菌群中，這在生命早期是至關(guān)重要的，腸道菌群影響腦部功能，且有利于胃腸道、大腦的發(fā)育，并訓(xùn)練機(jī)體的免疫系統(tǒng)。糞便菌群移植是指將糞便菌群樣本從健康供體移植到AD患者或患AD的動(dòng)物身上，該方法是一種重建健康腸道菌群以改善神經(jīng)缺陷的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，移植了AD患者糞便菌群的小鼠，在物體定位測(cè)試和物體識(shí)別任務(wù)中表現(xiàn)出顯著的認(rèn)知能力障礙，此外，神經(jīng)系統(tǒng)必需的代謝物包括γ-氨基丁酸、?；撬岷屠i氨酸均減少[20]；相反，頻繁地將正常小鼠的糞便菌群移植到具有Aβ沉淀淀粉樣蛋白和NFTs的AD樣病變(AD-like pathology with amyloid and neurofibrillary tangles，ADLPAPT)的小鼠體內(nèi)，可改善ADLPAPT小鼠的Aβ、NFTs的形成和認(rèn)知障礙[21]。研究表明，動(dòng)物之間的糞便菌群移植能夠互相轉(zhuǎn)移行為特征[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，糞便菌群移植減少了AD小鼠體內(nèi)變形桿菌、艾克曼菌屬的豐度，增加了擬桿菌門(mén)的豐度，其中變形桿菌與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)，擬桿菌門(mén)對(duì)短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的產(chǎn)生有促進(jìn)作用，SCFAs作為腸-腦軸的重要介質(zhì)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用[23]。SCFAs已被證明能夠在體外抑制Aβ的聚集[24]；此外，艾克曼菌屬與海馬萎縮呈正相關(guān)[25]；這些菌屬對(duì)于AD的病理改變具有調(diào)控作用。糞便菌群移植是目前干預(yù)腸道菌群的有效措施，可以預(yù)期，將健康人的糞便菌群移植到AD患者體內(nèi)以減少有害菌群的豐度、增加有益菌群的豐度，對(duì)于AD的治療是一種潛在的策略。

3.2 通過(guò)攝入益生菌、益生元調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)干預(yù)AD的研究進(jìn)展益生元指一些不被宿主消化吸收卻能夠選擇性地促進(jìn)體內(nèi)有益菌的代謝和增殖，從而改善宿主健康狀況的有機(jī)物質(zhì)?？墒秤玫囊嫔邪写龠M(jìn)腸道菌群生長(zhǎng)的膳食纖維，是一種對(duì)宿主健康有益的物質(zhì)。用益生菌和益生元混合物治療的小鼠血漿中胃饑餓素、瘦素、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP1)和促胰島素多肽等胃腸激素的含量較高，其中胃饑餓素可以抵消AD的記憶缺陷和突觸變性[26]；瘦素是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在體外對(duì)Aβ低聚物誘導(dǎo)的毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[27]；GLP1參與改善AD的認(rèn)知活動(dòng)及海馬區(qū)神經(jīng)的可塑性，減少Aβ形成[28]。YANG等[29]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌-4(一種以多種菌屬組成的益生菌制劑)連續(xù)12周給藥可調(diào)節(jié)老年 SAMP8 小鼠的腸道菌群失調(diào)，降低腸道中變形桿菌、假單胞菌的豐度，從而改善小鼠的記憶缺陷、腦神經(jīng)元和突觸損傷，其機(jī)制與Toll樣受體4和視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ介導(dǎo)的核因子κB信號(hào)通路的抑制有關(guān)。此外，益生菌-4也通過(guò)抑制大腦中的氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥來(lái)改善與衰老相關(guān)的記憶損害。從人腸道菌群中分離出的益生菌雙歧桿菌可以改變小鼠腸道菌群的組成，尤其是蛋白細(xì)菌比例，降低糞便和血液中的LPS水平，抑制海馬中Aβ的表達(dá)，并減緩認(rèn)知能力下降的速率[30]。CHEN等[31]研究證實(shí)，富含R13(一種7,8-二羥基黃酮前藥)的益生菌可以減少5xFAD小鼠的腸道滲漏和氧化應(yīng)激，降低致炎蛋白細(xì)菌的豐度，尤其是小鼠腸道中的螺桿菌屬，R13作為原肌球蛋白受體激酶B(tropomyosin receptor kinase B，TrkB)激動(dòng)劑，其治療AD的機(jī)制在于通過(guò)直接激活TrkB、上調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抑制腸道CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白 β/天冬酰胺內(nèi)肽酶信號(hào)傳導(dǎo)的路徑。益生菌和益生元在延緩AD的進(jìn)展中顯示出潛在效果，且機(jī)體的不良反應(yīng)少，與臨床藥物同用對(duì)重新定植和恢復(fù)腸道菌群具有協(xié)同增效作用。

3.3 通過(guò)不同的飲食結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)干預(yù)AD的研究進(jìn)展飲食結(jié)構(gòu)在調(diào)節(jié)腸道菌群的組成中起到關(guān)鍵作用，根據(jù)攝入飲食的不同，受試者腸道菌群的組成也會(huì)發(fā)生特定變化，特定的食物和飲食模式可以影響腸道中不同類(lèi)型細(xì)菌的組成和豐度，進(jìn)而維持宿主體內(nèi)腸道菌群的平衡。長(zhǎng)期攝入高脂飲食導(dǎo)致腸道菌群失衡，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，引起膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活[32]，誘發(fā)IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的分泌，這些炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致Aβ和NFTs聚集，加速AD的進(jìn)展[33]。而以蔬果、橄欖油、豆類(lèi)、紅肉和葡萄酒為主的地中海飲食，富含多酚和不飽和脂肪酸，可恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，減少Aβ聚集,有利于認(rèn)知健康的發(fā)展[34-35]。青海藏區(qū)以鮮牛奶為原料發(fā)酵的乳產(chǎn)品，其在制作過(guò)程中產(chǎn)生乳酸菌、多肽和脂肪酸，對(duì)癡呆或認(rèn)知障礙的預(yù)防有積極作用[36]。研究表明，藏區(qū)發(fā)酵乳可降低APP/PS1小鼠腸道中黏液螺旋菌的豐度，而黏液螺旋菌與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，長(zhǎng)期攝入藏區(qū)發(fā)酵乳可改善認(rèn)知功能，豐富腸道菌群的種類(lèi)，降低腦內(nèi)Aβ水平，延緩AD進(jìn)展[37]。生酮飲食可增加腸道有益菌群(嗜黏蛋白艾克曼菌和乳酸桿菌)的豐度，減少腸道促炎菌群(脫硫弧菌和蘇黎世桿菌屬)的豐度，增加腦血流量和血腦屏障上的p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，以促進(jìn)Aβ的清除[38-39]。健康和營(yíng)養(yǎng)均衡的飲食模式被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)的特性，不當(dāng)?shù)纳罘绞胶褪Ш獾娘嬍呈茿D發(fā)展的關(guān)鍵外源性因素，飲食作為一種非藥物療法有可能成為預(yù)防或延緩AD進(jìn)展的有效方法。

3.4 通過(guò)攝入低聚糖、寡糖調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)干預(yù)AD的研究進(jìn)展越來(lái)越多的證據(jù)表明，低聚糖可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成。SUN等[40]研究低聚果糖(fructooligosaccharides,FOS)對(duì)APP/PS1小鼠AD的影響發(fā)現(xiàn)，用FOS治療6周可逆轉(zhuǎn)小鼠腸道菌群組成的變化，增加腸道中乳酸菌的豐度，降低變形桿菌、幽門(mén)螺桿菌科和脫硫弧菌科的豐度，減輕認(rèn)知功能障礙、減少Aβ沉積和改善神經(jīng)病理學(xué)變化，其中乳酸菌可通過(guò)作用于GLP1來(lái)降低Aβ的產(chǎn)生，改善小鼠的認(rèn)知缺陷。LIU等[41]研究發(fā)現(xiàn)，甘露寡糖可重塑腸道菌群并增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)代謝物SCFAs的形成，減少 5xFAD 轉(zhuǎn)基因 AD模型小鼠腦組織中Aβ的積累，減輕AD小鼠的認(rèn)知和行為障礙。GV-971是一種從藻類(lèi)中提取的低聚甘露聚糖鈉，已在一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中被證明具有改善認(rèn)知的作用，研究發(fā)現(xiàn)，GV-971可以通過(guò)改變腸道菌群的組成，降低糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，并減少大腦組織中Th1相關(guān)的神經(jīng)炎癥，從而顯著降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化和多種腦促炎細(xì)胞因子水平，逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙，抑制AD進(jìn)展[42]。從六味地黃湯中提取的寡糖成分CA-30被證明能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，重新平衡腸道菌群-神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，并改善SAMP8小鼠的認(rèn)知退化[43]。以上研究提示，低聚糖、寡糖可作為延緩AD進(jìn)展的靶點(diǎn)。

3.5 通過(guò)植物中的化合物成分調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)干預(yù)AD的研究進(jìn)展一些來(lái)自植物的具有抗AD作用的化合物成分可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素及其主要活性成分水飛薊賓可改變APP/PS1小鼠腸道菌群的組成，減輕APP/PS1小鼠記憶障礙，并能減少小鼠腦內(nèi)Aβ的沉積，延緩AD進(jìn)展[44]。SUN等[45]研究發(fā)現(xiàn)，從姜黃中分離出來(lái)的天然多酚物質(zhì)姜黃素，可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的組成減少小鼠海馬組織中Aβ的沉積，對(duì)抗AD的進(jìn)展。此外，來(lái)源于植物的人參皂甙 Rg1通過(guò)改變腸道菌群的豐度，減少tau蛋白的產(chǎn)生，從而達(dá)到改善 AD的目的[46]。這些結(jié)果表明，來(lái)源于植物成分的物質(zhì)可能對(duì)AD患者具有保護(hù)作用,可成為治療AD的一種選擇。

3.6 通過(guò)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)干預(yù)AD的研究進(jìn)展運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，可以預(yù)防和減緩AD進(jìn)展。研究表明，老年人定期鍛煉不僅可減緩認(rèn)知功能的下降，還可以改善Aβ蛋白水平，減少疾病的發(fā)生[47]。運(yùn)動(dòng)被稱(chēng)為腸道菌群的調(diào)節(jié)劑，通過(guò)提高腸道菌群的豐富度,增加有益菌群的豐度,保持腸道菌群平衡從而促進(jìn)機(jī)體健康。運(yùn)動(dòng)可增加腸道菌群的多樣性，調(diào)節(jié)有益菌群和致病菌群之間的平衡。最近研究表明，運(yùn)動(dòng)可以改善AD的認(rèn)知功能和組織學(xué)標(biāo)志，同時(shí)降低導(dǎo)致疾病惡化的腸道菌群水平，并增加產(chǎn)生SCAFs的菌群豐度[48]；此外，ABRAHAM等[49]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行為期20周的跑步鍛煉，可誘導(dǎo)AD小鼠腸道中梭菌豐度的增加，梭菌可促進(jìn)丁酸鹽的產(chǎn)生，丁酸鹽作為SCFAs的組成部分，具有抑制Aβ形成的作用。以上研究提示，運(yùn)動(dòng)與藥物治療同時(shí)使用也是一種潛在的AD治療策略。

3.7 通過(guò)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)干預(yù)AD的研究進(jìn)展晝夜節(jié)律是指生物體的各種生理機(jī)能適應(yīng)外界環(huán)境的晝夜變化而建立起的規(guī)律周期，而晝夜節(jié)律紊亂可能是AD發(fā)病的一個(gè)誘因。一項(xiàng)研究表明，晝夜節(jié)律紊亂的小鼠，其海馬組織中由Aβ組成的淀粉樣蛋白斑塊沉積增加，加速了AD進(jìn)展[50]。研究表明，晝夜節(jié)律可以調(diào)節(jié)腸道菌群的構(gòu)成,而晝夜節(jié)律的紊亂會(huì)導(dǎo)致腸屏障功能障礙，并增加腸球菌的豐度，但減少約氏乳桿菌的豐度[51]。此外，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)改變宿主的正常腸道菌群結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，這與AD患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化一致[52]。有研究表明，睡眠中斷會(huì)促進(jìn)AD的發(fā)展，睡眠不足會(huì)在健康個(gè)體的大腦中誘發(fā)Aβ積聚[53]。因此，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律也是干預(yù)AD進(jìn)展的一個(gè)重要因素。

4 小結(jié)

綜上所述，腸道菌群影響著宿主的機(jī)體健康及免疫應(yīng)答，其既是治療AD的重要路徑，又是監(jiān)測(cè)AD的重要信號(hào)。目前，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療AD的思路越來(lái)越被臨床所重視，然而其作用機(jī)制尚需更多研究證實(shí)。