阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)性耐藥型上皮性卵巢癌療效觀察

李 果，王世進

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院婦科，河南 衛(wèi)輝 453100)

卵巢惡性腫瘤是常見的婦科癌癥，其中以上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)最為常見[1]。研究表明，卵巢癌患者5 a生存率僅為47.4%[2]。卵巢惡性腫瘤細胞減滅手術(shù)后加以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化學治療為一線治療。有研究報道，單一化學治療方案的長時間重復應用可增加患者獲得性耐藥發(fā)生風險[3]，超過80%的鉑類藥物耐藥復發(fā)患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)較差[3-4]，嚴重影響了卵巢癌患者的療效、預后及生存質(zhì)量。另有研究表明，二線化學治療藥物對50%的鉑類藥物敏感復發(fā)患者無效[5]。因此，需要一種新型治療方式來改善目前的治療現(xiàn)狀。阿帕替尼作為血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor，VEGFR)-2絡氨酸激酶的抑制劑，與VEGFR-2的三磷腺苷結(jié)合后可以有效阻礙VEGFR-2的激活，阻斷下游信號的傳導，從而抑制腫瘤血管的生成[6]。阿帕替尼已批準用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的三線及三線以上的治療，且臨床治療效果顯著[7]。但目前，關(guān)于阿帕替尼對復發(fā)性耐藥型上皮性卵巢癌患者的臨床療效及不良反應研究報道較少。因此，本研究探討阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇化學治療復發(fā)性耐藥型上皮性卵巢癌的臨床療效及不良反應，以期為臨床治療復發(fā)性耐藥型上皮性卵巢癌患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年9月到2019年7月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的58例術(shù)后病理證實為EOC患者為研究對象。病例納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)均經(jīng)過滿意的手術(shù)和正規(guī)足量的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的靜脈化學治療及腹腔熱灌注化學治療后達到臨床完全緩解，停藥6個月內(nèi)再次出現(xiàn)腫瘤復發(fā)的征象：糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平升高、體格檢查或影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫物、不明原因出現(xiàn)胸腹水、不明原因出現(xiàn)腸梗阻，出現(xiàn)上述征象中的2項及以上；(3)腹部計算機斷層掃描提示至少有1個≥10 mm的可測量病灶；(4)體力良好，肝腎心臟功能正常；(5)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分0～1分；(6)可吞咽口服藥物。病例排除標準：(1)鉑敏感復發(fā)患者(完成鉑類藥物化學治療后無瘤生存時間>6個月)；(2)術(shù)后病理學為非上皮性卵巢癌；(3)對紫杉醇類藥物過敏者；(4)6個月內(nèi)使用過抗血管生成藥物治療；(5)近0.5 a來進行過放射治療；(6)合并血液、免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)或胃腸道等系統(tǒng)嚴重疾病。按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，觀察組2例化學治療期間因出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的嚴重不良反應選擇退出，1例自行停藥；對照組2例前往其他醫(yī)院治療，1例改變化學治療方案。2組各有26例患者完成全部治療和評估。對照組：年齡≤50歲16例，>50歲10例；EOCG評分0分13例，1分13例；病理類型：漿液性14例，高級別漿液性12例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)分期 Ⅰ～Ⅲ期 10例，Ⅳ期16例；病理分級：高、中分化16例，低分化10例。觀察組：年齡≤50歲14例，>50歲12例；EOCG評分0分8例，1分18例；病理類型：漿液性12例，高級別漿液性14例；FIGO分期Ι～III期6例，Ⅳ期20例；病理分級：高、中分化17例，低分化9例。2組患者的年齡、EOCG評分、病理類型、FIGO分期、病理分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.575、0.158、0.579、0.229、0.773，P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法患者入院后均進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物等實驗室檢驗，行心電圖、盆腔彩超、盆腔核磁共振成像、正電子發(fā)射計算機斷層顯像等相關(guān)檢查，確定無明顯化學治療禁忌證，并告知患者化學治療的相關(guān)風險。化學治療前給予預防過敏、止吐、保肝、預防白細胞及血小板降低等對癥處理。對照組患者給予紫杉醇(海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20057065)單藥靜脈滴注，注射劑量為80 mg·m-2，第1、8、15天用藥，每28 d重復1次。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103)口服治療，用藥劑量500 mg·d-1，晨起空腹口服；若出現(xiàn)Ⅲ級及以上不良反應時，下一個周期將紫杉醇注射劑量調(diào)整為70 mg·m-2，阿帕替尼藥物劑量調(diào)至 250 mg·d-1，并給予對癥處理，若再次出現(xiàn)Ⅲ級及以上不良反應時，立即停止相關(guān)治療。2組患者均以治療3周為1個化學治療周期，2個化學治療周期評估1次療效，共治療8個周期。

1.3 觀察指標(1)PFS：治療開始至腫瘤進展、或患者死亡、或發(fā)生不能耐受的不良反應等事件，隨訪12個月。(2)血清CA125水平：于患者治療8個周期后抽取患者空腹靜脈血5 mL，置于未加抗凝劑的真空采血管，3 000 r·min-1離心5 min，取上層血清，采用電化學發(fā)光法測定血清中CA125水平。(3)臨床療效：采用世界衛(wèi)生組織制定的實體瘤療效評估標準[8]評估2組患者治療后臨床療效。完全緩解 (complete response，CR)：所有目標病灶消失；部分緩解(partial response，PR)：目標病灶直徑之和較基線病灶縮小≥30%；穩(wěn)定(stable disease，SD)：基線病灶長徑有縮小但未達到PR或有進展未達到PD；進展(progression of disease，PD)：目標病灶的最長徑總和增加≥20%，和(或)出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(objective response rate，ORR)=CR率+PR率，疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR率+PR率+SD率。(4)不良反應：以常見不良事件評價標準(common terminology criteria for adverse events 4.0,CTCAE 4.0)[9]作為參照，取治療期間內(nèi)記錄的最高等級的毒性反應進行評估，其中Ⅰ～Ⅱ級為低級反應，表現(xiàn)為可耐受、可控制；Ⅲ～Ⅳ級為嚴重不良反應。(5)生存質(zhì)量：治療前后應用Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評分量表[10]依據(jù)患者能否正常活動、病情、生活自理程度進行評分，評分越高表示患者生存質(zhì)量越高。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較結(jié)果見表1。觀察組患者ORR和DCR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.200、4.457，P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者PFS比較結(jié)果見圖1。觀察組中位PFS為8.90個月；對照組中位PFS為6.90個月。觀察組中位PFS顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖1 2組患者PFS比較

2.3 2組患者KPS評分比較結(jié)果見表2。治療前，2組患者的KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者的KPS評分顯著高于治療前，觀察組患者的KPS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后KPS評分比較

2.4 2組患者治療前后血清中CA125水平比較結(jié)果見表3。治療前，2組患者血清中CA125水平比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)；治療后，2組患者血清中CA125水平顯著低于治療前，觀察組患者血清中CA125水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后血清中CA125水平比較

2.5 2組患者不良反應情況比較結(jié)果見表4。2組患者治療過程中手足綜合征、胃腸道反應、乏力、貧血、脫發(fā)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察者患者高血壓的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者經(jīng)降壓藥物處理后血壓恢復正常。

表4 2組患者不良反應情況比較

3 討論

卵巢癌是一種具有復雜分子和遺傳變化的異質(zhì)性疾病[11]，臨床診斷率極低，70%以上的患者確診時已處于晚期[12]，雖然大多數(shù)患者對于一線化學治療有效，而繼發(fā)性耐藥的發(fā)生使復發(fā)患者療效欠佳，致其病死率居于婦科惡性腫瘤之首[13]。因此，亟須探索一種新的治療方式來改善卵巢癌患者的預后。

目前，腫瘤細胞減滅術(shù)加以鉑類藥物為基礎(chǔ)化學治療的聯(lián)合治療已成為卵巢癌治療的首選方案，但此方案只對80%左右的卵巢癌患者有效[14]，高復發(fā)率已成為卵巢癌診治的一大難題。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦臨床應用的鉑類藥物耐藥復發(fā)EOC的首選化學治療方案中包括環(huán)磷酰胺(口服)+貝伐單抗、多西他賽、依托泊苷(口服)、吉西他濱、紫杉醇等。紫杉醇是臨床中常見的化學治療藥物，其通過破壞癌細胞正常微管結(jié)構(gòu)限制癌細胞的增殖，并通過增加硫氧還蛋白水平促進卵巢癌細胞的自噬作用，最終以達到抑制癌細胞的作用[15-16]。在晚期癌癥的治療中，紫杉醇在二線及以上化學治療中已取得明顯優(yōu)勢[17]，而紫杉醇藥物化學治療后腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移等疾病惡化的發(fā)生并未明顯改善。癌細胞的分裂、復制、轉(zhuǎn)移等與腫瘤新生血管供應營養(yǎng)關(guān)系密切，阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR-2，從而有效阻斷腫瘤新生血管的生成[18]；也可選擇性將癌細胞相關(guān)分子作為靶點誘導癌細胞的凋亡，從而避免對健康細胞造成損傷。研究表明，阿帕替尼在肺癌、肝癌、腸癌以及胃癌中均具有明顯的作用[19]，雖然阿帕替尼對卵巢癌細胞增殖和活性無明顯影響，但對卵巢癌細胞遷移有明顯抑制作用[20]。因此，推測阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇化學治療對于復發(fā)性耐藥型EOC有顯著效果。

CA125是一種來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的糖蛋白，具有較高敏感度,可作為血清腫瘤標志物，當機體發(fā)生癌變時其水平異常升高，通過監(jiān)測其變化，可評估疾病進展及預后。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后血清CA125水平均顯著低于治療前，觀察組患者治療后血清CA125水平顯著低于對照組。觀察組患者ORR和DCR顯著高于對照組，且中位PFS及平均PFS均顯著長于對照組；2組患者治療前的KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義，2組患者治療后的KPS評分顯著高于治療前，觀察組患者治療后的KPS評分顯著高于對照組，與ZHANG等[21]研究結(jié)果一致；說明阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇單藥化學治療可顯著降低EOC患者血清中CA125水平，提高ORR及DCR，延遲PFS，改善健康情況，提高生活質(zhì)量。褚超男等[22]應用阿帕替尼治療55例復發(fā)性鉑耐藥型卵巢癌的ORR為40.4%，DCR為63.8%，這低于本研究結(jié)果，考慮原因可能與研究方法、治療周期以及用藥劑量不同等因素有關(guān)。

不良反應是EOC患者治療依從性差、影響預后的重要因素。有研究顯示，阿帕替尼最常見的不良反應為手足綜合征、高血壓和惡心嘔吐，但停藥后均可有效緩解[23]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療過程中手足綜合征、胃腸道反應、乏力、貧血、脫發(fā)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；觀察組患者高血壓的發(fā)生率高于對照組，高血壓患者給予降壓對癥處理后血壓均降至正常。這說明，紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼治療在提高治療效果的同時，不良反應無明顯增加，安全性尚可。

綜上所述，對于鉑類耐藥的復發(fā)性EOC患者，紫杉醇化學治療聯(lián)合阿帕替尼治療可顯著提高DCR和ORR，改善患者的健康情況，提高生活質(zhì)量，且不良反應可控。但本研究因樣本量較少及隨訪時間有限，結(jié)果可能存在一定偏倚，需后續(xù)加大樣本量進一步研究。